我国亨廷顿病临床表型与基因型关系及HTT单体型分析

发布时间：2020-11-04 18:25

　　 背景:亨廷顿病(Huntington's disease,HD)是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病,其致病是由Huntingtin基因(HTT)1号外显子的CAG片段扩增所致。HD的发病率在不同人种中差异很大,高加索人发病率最高(4-10/10万),东亚人群发病率最低(0.1-0.5/10万)。虽然国外对于HD的临床表现和基因型有广泛的研究,但国内缺乏对此相关的HD人群多中心大样本研究。目前认为HD的低发病率与HTT基因区域的单体型有关。很多学者都在各自的人群中尝试构建HTT基因区域的单体型,但目前尚无中国人群HD大样本单体型研究。第一部分 我国亨廷顿病临床表型与HTT基因型关系分析目的:研究中国人群HD患者的临床表型和HTT基因型特点。方法:于2008年-2018年期间在中国南方三所医学中心总共收入了 322名HTT基因阳性的HD患者及突变携带者。应用描述性统计学方法分析了以上患者的临床表型和基因型特点。结果:在322例基因确诊的个体中,242例是有症状的HD患者,80例是无症状基因突变携带者。242例HD患者的平均起病年龄(age at onset,AAO)为40.3±11.9年,平均CAG重复数为46.1±7.5。起始症状复杂多样,88.8%(215/242)患者以运动症状起病,3.3%(8/242)以认知障碍起病,6.2%(15/242)以精神行为异常起病,还有1.7%(4/242)以其他临床表现起病。通过回顾性研究得到90例HD患者的生存年限,他们的平均生存年限为13.3±6.3年,中位数为11年。AAO与CAG重复数呈负相关,其中CAG重复数能够解释74%的AAO变异。通过分析46对亲子对,我们发现子代CAG重复数(45.8±7.6)明显高于亲代的CAG重复数(43.8±3.0)(p=0.005)。其中父系传递比母系传递CAG更不稳定。结论:通过长期多中心随访数据,我们总结出中国人群HD患者的临床表型和基因型特点,促进人们更好地了解这种疾病,有助于早期临床诊断。第二部分我国亨廷顿病HTT单体型分析目的:探索中国人群HD单体型的分布特点,并为等位基因特异性沉默治疗筛选候选单核苷酸多态位点(Single nucleotide polymorphism,SNP)。方法:对2008年-2018年期间基因确诊阳性的406例患者和59位正常亲属进行单体型研究。测定29个SNP的基因型和HTT基因的CAG长度。结果:第一阶段中,我们利用18个标签SNP(tag SNP,tSNP),应用Hayden教授2009年构建的单体型分法进行分类。结果提示中国HD患者缺少Al、A2两个被认为是影响CAG不稳定性的单体型亚型,而单体型A5亚型(35.6%)和C型(45.5%)多见。第二阶段,我们用29个tSNP构建新的单体型,发现单体型Ⅰ在HD染色体上(61.4%)比正常染色体(34.4%)上多见。其中,单体型I-1的分布最具差异,占HD染色体的20.2%和正常染色体的4.7%。最后,我们发现rs2530596杂合率最高(56.1%),能理论上治疗一半以上的HD患者。结论:本研究首次报道了中国HD人群HTT基因周围的单体型的分布特点,同时为基因治疗HD提供靶点SNPs。
【学位单位】：浙江大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R741
【部分图文】：

平均ＡＡＯ为１４．５±４．８岁（范围７－２０岁）；７例（２．９％）表现为老年发病（ＡＡＯ??彡６０岁），平均ＡＡＯ为６３．７±４．８岁（范围６０－７１岁）。剩下的２２０例（９０．９％）成??年起病的患者的平均ＡＡＯ为４１．４±９．４岁（范围２１－５９岁），见图１．２Ａ和表１．２。??２．３起病症状谱??在２４２例有症状的ＨＤ患者中，２１５例（８８．８°／。）以运动症状起病，２７例（１１．２°／〇）??以非运动症状起病。舞蹈样动作是运动障碍中最常见的，占８０．６％?（ｎ＝１９５），其他??类型的运动症状包括共济失调（ｎ＝７，?２．９％），步态不稳（ｎ＝９，?３．７％），帕金森样??症状（ｎ＝ｌ，?０．４°／。），抽动症（ｎ＝ｌ，?０．４％），震颤（ｎ＝ｌ，?０．４％），肌张力障碍（ｎ＝ｌ，??０．４％）。以认知障碍起病的患者有８例（３．３％），其中５例主诉以记忆力下降为主，??１０??

（１１＝９），抑郁占２．１％（１１＝５），精神分裂占０．４％（１１＝１）。此外，两例患者精神症状??和认知同时起病，一例患者运动和认知症状同时起病，一例青少年ＨＤ?（Ｊｕｖｅｎｉｌｅ??ＨＤ，ＪＨＤ）以癫痫起病（图１．２Ｂ）。??Ａ?Ｂ??６．２％?１７％??２０?■?３３％?＼?Ｉ??■?ｃｈｏｒｅａ??１５．?■?Ｗｋ?ａｔｙｐｉｃａｌ?ｍｏｔｏｒ?ｓｙｍｐｔｏｍｓ??口?ｃｏｎｇｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ??￥?■?■?■?■?■?■?ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ?ｓｙｍｐｔｏｍｓ??ＬｊＩＩＩＩｌ?ＩＰ??０?５?１０?１５?２０?２５?３０?３５?４０?４５?５０?５５?６０?６５?７０?７５??ｑ?Ａｇｅ?ａｔ?ｏｎｓｅｔ?（ｙｅａｒｓ）?Ｄ??ｉ??＾?＊＊：！；？：??２〇〇－???ａｌｔｅｔｅ?ｗｉｔｈ?ｎｏｒｍａｌ?ｎｕｍｂｅｒ?ｇ?．＇ｎｊ???ａｌｌｅｉｅ?ｗｉｔｈ?ｐａｔｈｏｇｅｎｅｔｉｃ?ｎｕｍｂｅｒ?＾??Ｉ?４〇－?泰．??｜?ａ?？＾－Ｖ??｜?ＨＸ?ｆｉ，?．．？？卡．？??＾?ｉｌｌ．?Ｍ?Ｉ?．?？??０?＞｜？ｓ？Ｒ？ａｌｊｒｆｌｌｆｌ＾ａｘ３ｆＪＪ５ｓＩ５ＪＪＴＳＦ？ＪＪＪＪｆｉＪａ？ｉｔ？ｓａ?〇?１?１?１?１?１???０?２０?４０?６０?８０?１００??Ｎｕｍｂｅｒ?ｏｆ?ＣＡＧ?ｒｅｐｅａｔｓ?ｋ?＾??Ｎｕｍｂｅｒ?ｏｆ?ＣＡＧ?ｒｅｐｅａｔｓ?ｏｎ?ｔｈｅ?ｌａｒｇｅｒ?ａｉｌｅｔｅ??图１．２中国ＨＤ患者临床表型和基因型特点??Ａ、中国ＨＤ患者的ＡＡＯ频数分布图。Ｂ

?正文第－部分结果??只有２对的扩增数是大于７的，且均为父系遗传（图１．３）。??ＣＡＧ扩增＞６重复数：４％??ＣＡＧ?不变：２８。／〇／＾?■??ＣＡＧ＾｜；Ｍ１－３ＭＳＳＳ：?２４％??图１．３?ＣＡＧ在４６对亲子对传递中的变化情况??２．７?ＣＡＧ与ＡＡＯ及起病症状的关系??为了证明ＣＡＧ的长度和ＡＡＯ是否和起病症状相关，将２４２例有症状的ＨＤ??患者分为三组：运动起病组，认知起病组和精神行为异常起病组。认知起病组的??ＣＡＧ重复数为５２．８±１１．６，比运动起病组（４６．０±７．４）和精神行为异常起病组??（４４．４±６．３）大（尸＝０．０３；?ｐ＝０．〇２）。相应的，认知组的ＡＡＯ为２５．１±９．１岁，比运??动起病组（４０．５±１１．８岁）和精神异常起病组（４０．２±１１．１岁）小（ｐ＝０．０００３；ｐ＝０．００３５）。??这提示以认知起病的患者通常ＣＡＧ重复数比较大，ＡＡＯ较小。此外，舞蹈样动??作症状随ＡＡＯ增大而越常见，例如在ＪＨＤ中舞蹈样动作占２６．７％，在成人起病??ＨＤ患者中占８３．６％，在老年ＨＤ患者中占８５．７％。??ＡＡＯ与扩增的ＣＡＧ重复数呈负相关Ｃｐ＜０．００１）。ＣＡＧ重复数可以解释７４％??的ＡＡＯ变异（Ｒ２＝０．７４）（图１．２Ｄ）。在青少年起病ＨＤ
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本文编号：2870443