以迟发痉挛性截瘫为主要表型的脑白质营养不良的临床和遗传学研究

发布时间：2020-12-26 20:44

　　研究背景与目的痉挛性截瘫是指由锥体束损伤引起的以双下肢肌张力增高和腱反射亢进为主要表现的一种临床综合征,常见于成人神经科。从病因学分类包含获得性和遗传性两种类型。获得性因素主要包括脊髓压迫、代谢性脊髓病、脊髓血管病、脊髓炎症及感染等,遗传性因素以“遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraplegia,HSP）”最为常见,而多种类型的脑白质营养不良也可以痉挛性截瘫为主要或首发临床表现,如X-连锁肾上腺脑白质营养不良/肾上腺脊髓神经病（X-linked adrenoleukodystrophy/adrenomyeloneuropathy,ALD/AMN）,Krabbe病（Krabbe disease,KD）、异染性脑白质营养不良（metachromatic leukodystrophy,MLD）等,临床酷似单纯型或复杂型HSP。二者在临床、影像均有较多重叠,临床上鉴别诊断困难。迄今为止,HSP尚缺乏有效的治疗手段,但部分类型的脑白质营养不良的治疗却有较大突破,如酶替代疗法、造血干细胞移植及基因治疗等,故临床上对痉挛性截瘫的患者如果早期诊断脑白质营养不良对于改善预后或... 

【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：106 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

图１．本研宄中脑白质营养不良的病因组成

图２．部分患者颅脑ＭＲＩ及ＤＷＩ结果．Ａ、Ｂ：?ＡＬＤ患者（ＰＩ）?Ｔ２Ｆｌａｉｒ示病灶累??及胼胝体膝部、压部及侧脑室周围白质，额叶受累重，ＤＷＩ病灶呈略高信号；Ｃ：??ＡＭＮ患者（Ｐ７）?Ｔ２Ｆｌａｉｒ示脑干锥体束高信号；Ｄ：?ＫＤ患者（Ｐ１５）?Ｔ２Ｆｌａｉｒ示??双侧半卵圆中心皮质脊髓束高信号？，Ｅ、Ｆ：?ＫＡＲＳ－Ｌ患者（Ｐ２０）?Ｔ２Ｆｌａｉｒ示额叶??侧脑室周围白质高信号，额叶受累明显，ＤＷＩ部分病灶呈点状或线样明显高信??号；Ｇ、Ｈ：?ＣＴＸ患者（Ｐ１０）?Ｔ２Ｆｌｉａｒ示脑干锥体束和双侧小脑齿状核高信号；??１、Ｊ：?ＨＤＬＳ患者（Ｐ２３）?Ｔ２Ｆｌａｉｒ示侧脑室体周围点片状高信号，ＤＷＩ示病灶内??散在“凿孔样”高信号；Ｋ、Ｌ：?ＬＢＳＬ?（Ｐ１９）患者Ｔ２Ｆｌａｉｒ示脑干锥体束异常信号，??ＤＷＩ呈明显局彳目号。??２．基因检测结果??２．１?Ｔａｒｇｅｔｅｄ－ＮＧＳ?测序结果??本研究共发现脑白质营养不良相关变异位点３３个，其中１９个位点为文献报道??过的已知致病突变位点，１４个为尚未在人类基因突变数据库（ＨｕｍａｎＧｅｎｅ??

点（表２）。??２．２?Ｓａｎｇｅｒ测序结果??所有位点均经过Ｓａｎｇｅｒ测序验证。８例患者进行了家系验证（图３）。??Ａ??Ｃ?Ｃ?？?Ｔ?Ｔ?？?ｉ?Ｃ?Ｔ?ｔ?Ｓ?ｉ?Ｔ?Ｃ?？?Ｔ?Ｃ?Ｔ?Ｃ?Ｃ?Ｃ?Ｃ?？?Ｔ?ｔ?Ｓ?ｉ?ｔ?Ｔ?Ｉ?ｔ?ｔ?７?Ｃ?ｌ?ｔ?ｔ?ｔ?ｔ?ｔ??ＰＩ?ｃ．１２０１Ｃ＞Ｔ?Ｐｌ２．＃ｃ．ｌ２０ＩＣ＞Ｔ??＾Ｗ＇ＭＡａ／ｘＣ／ＷＶｗ、八八八八，Ｍ＼ｉ?ＡＡＡＡａＱ＾Ａ．＾?ｍｍＩＷａ?Ｉ??Ｂ??Ｇ?Ａ?Ｔ?Ｇ?Ａ?ＴＣ?ＣＣＣＴＧ?ＣＴＣＣＡＴＣＴＣ?Ｇ?Ｔ?Ｇ?ＴＣＣＣＧ?ＴＴＣＣ?Ｃ?ＴＣＣ??Ｐ６?ｃ．ｌ４１５＿１４１６ｄｅｌ?｜?Ｐ６之弟?ｃ．?１４１５＿１４１６ｄｅｌ｜??．Ｍ?ＡＡＡＡ??Ｇ?ＡＴＧ?ＡＴＣＣＣＣ?Ｔ?Ｇ?ＣＴＣＣＡＴＣＴＣ??Ｐ６?之女Ｃ．１４１５＿１４１６ｄｅｌ?｜??八／ＷＭＭｉ０ＷｄＭＡ??ｃ??ＡＣＣ?ＴＧＡＣＣ?ＴＡＴＧＧ?ＧＣＣＧ?Ｔ?ＴＣＡ?Ｇ?Ｔ－ＣＣ?Ｇ?ＣＴＧＣＧＣＣ?ＧＧＣＴＣＴ??Ｐ９?ｃ．４３２Ｔ＞Ｇ?Ｐ９?ｃ．４７２Ｃ＞Ｔ??ｉ＇遍轉議＼，八議應??３１??

【参考文献】：
期刊论文
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本文编号：2940426