选择性S1PR1调节剂对脑出血模型保护作用的研究

发布时间：2017-04-13 04:20

  本文关键词：选择性S1PR1调节剂对脑出血模型保护作用的研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：背景和目的:临床前期及临床概念验证性研究已经表明1-磷酸鞘氨醇受体(Sphingosine-1-Phosphate Receptor,S1PR)调节剂芬戈莫德(Fingolimod)可以改善脑出血患者临床转归。然而其在脑出血病程中,究竟作用于何种S1PR亚型而起到保护作用,仍不是十分清楚。此外,由于芬戈莫德作用于S1PR的多种亚型而引起的多种副作用,限制了其在卒中患者治疗中的应用。而RP101075是选择性S1PR1激动剂,较芬戈莫德具有更好的药物安全性。在本试验中,我们主要研究了PR101075在脑出血小鼠模型中的治疗作用。方法:通过自体血小鼠脑基底节注入的方法,在278只雄性C57BL/6小鼠中成功建立脑出血模型。脑出血模型鼠在术后30分钟进行随机分组,各组分别给予RP101075、溶剂以及S1PR1阻滞剂W146灌胃,每天一次,连续三天。脑出血模型建立后,评估其神经功能缺损、脑水肿、脑内免疫细胞增殖程度、血脑屏障完整性以及细胞凋亡程度。结果:RP101075显著减轻了脑出血所引起的神经功能缺损以及脑水肿。而S1PR1阻滞剂W146能够阻断RP101075的这种保护作用。RP101075减少了脑出血损伤后浸润至中枢系统的淋巴细胞、中性粒细胞以及小胶质细胞的数量,同时减少多种细胞因子的表达。RP101075保护了血脑屏障的完整性,并对神经元起到直接保护作用,降低了细胞凋亡程度。结论:RP101075通过作用于S1PR1,发挥其免疫调节作用,从而在脑出血模型起到了保护作用,并且其较芬戈莫德具有更好的药理学特性。以上几点增加了对其作用机制进一步研究,以及实现临床转化的可能性。
【关键词】：卒中 脑出血 免疫调制 S1P1 RP101075
【学位授予单位】：天津医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R743.34;R-332
【目录】：

• 中文摘要4-5
• Abstract5-7
• 缩略语/符号说明7-9
• 前言9-11
• 研究现状、成果9-11
• 研究目的、方法11
• 1 材料和方法11-25
• 1.1 实验动物11
• 1.2 脑出血模型11-12
• 1.3 实验设计和药物管理12-15
• 1.4 神经功能评分和生存分析15-16
• 1.5 质谱分析测定 RP101075 在血液和脑组织中的分布16
• 1.6 核磁共振（Magnetic Resonance Imaging MRI）16
• 1.7 流式细胞术检测16-18
• 1.8 利用伊文斯兰蓝染料的渗漏以评估血脑屏障完整性18-19
• 1.9 紧密连接的蛋白印记分析19-21
• 1.10 原代神经元的培养21-23
• 1.11 神经元凋亡的分析23-25
• 1.12 统计分析25
• 2 结果25-32
• 3 讨论32-35
• 结论35-37
• 参考文献37-42
• 发表论文和参加科研情况说明42-43
• 综述 脑出血的免疫干预43-52
• 综述参考文献47-52
• 致谢52-53
• 个人简历53

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