超声辐射力对帕金森病模型小鼠的调控作用及其机制研究
发布时间：2021-03-25 17:06
帕金森病（Parkinson’s disease,PD）是严重的脑退行性疾病,主要临床症状是肢体运动障碍,其病理变化主要与脑深部神经核团及其所在神经环路功能障碍密切相关。利用物理方法调控脑神经核团及其所在环路是理解帕金森病发病机制和对其干预与治疗的基本途径。基于物理方法的神经调控技术,如电、磁和光遗传技术等是近年来推动神经科学快速发展的重要动力,并为治疗脑疾病提供了新方法。基于超声辐射力的无创神经调控技术,被认为是最具有临床转化前景的下一代神经调控技术之一,它具有无创、大穿透深度、高时空分布率等优点。其调控效果在神经元、线虫、小鼠、非人灵长类动物等多种尺度目标上得到了验证。但是,超声辐射力对帕金森病模型小鼠是否有治疗作用尚不明确,本论文从三方面探索了超声辐射力对帕金森病小鼠神经调控及神经保护作用:（1）超声辐射力调控运动皮层对急性PD小鼠运动能力的改善。帕金森病是运动皮层-基底神经节环路功能异常,用物理方法刺激运动皮层可以改善基底神经节环路脑电异常震荡,进而改善帕金森病运动症状。目前,尚无文献报道超声刺激运动皮层可否改善PD小鼠运动症状;（2）超声辐射力深部脑刺激对亚急性PD小鼠神经保...
【文章来源】：中国科学院大学(中国科学院深圳先进技术研究院)广东省
【文章页数】：112 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
健康人和帕金森病人基底神经节环路（Przedborski，2017）254
超声辐射力对帕金森病模型小鼠的调控作用及其机制研究4者有约10%是遗传因素获得，通过对这类病人的研究发现，线粒体功能相关的基因突变也可能会导致帕金森玻其中，NDUFV2的基因突变与帕金森病相关，NDUFV2基因突变的帕金森病患者的黑质多巴胺能神经元中存在线粒体的基因缺失（Nishioka等.，2010）。图1.2帕金森病潜在发病机制（Przedborski，2017）257Figure1.2PotentialpathogenicmechanismsinvolvedinParkinson’sdisease1.1.4帕金森病的治疗Carlsson等（1958）在Nature发文指出给予帕金森病老鼠口服左旋多巴胺可以改善脑内多巴胺水平的下降，提高小鼠的运动能力（Carlsson等.，1958）。在此之后多巴胺在帕金森病运动控制方面的作用开始受到研究者的广泛关注。Ehringer等（1960）发文指出帕金森病的黑质和纹状体均出现多巴胺含量的下降，而患者口服左旋多巴胺之后可以改善运动异常。之后，口服左旋多巴胺广泛应用于临床帕金森病治疗。但是很多患者在长期服用左旋多巴胺后出现运动失常等症状，揭示了多巴胺药物治疗会带来一些副作用（Olanow等.，2006）。对于药物治疗无效的患者，可以选择外科手术疗法，主要包括：脑立体定向损毁术和脑深部电刺激治疗（deepbrainstimulation,DBS）。这两种治疗方法的靶点主要是丘脑底核（STN）以及苍白球内侧（GPi）。脑立体定向手术结合磁共振和微电极记录方法，对脑深部核团的定位达到毫米级别，可以精准确认核团位置，对核团进行损毁，进而控制PD患者震颤、痉挛和僵直等运动症状。DBS治疗可
超声辐射力对帕金森病模型小鼠的调控作用及其机制研究6遗传相似，但是超声引起动作电位响应幅值比光遗传要低10到20倍（Moore等.，2015）。图1.3超声辐射力对海马锥体细胞的电生理记录（Tyler等.，2008）2-3（a）细胞实验装置。（b）细胞信号变化。Figure1.3ClamprecordingsofaCA1pyramidalneuroninresponsetoultrasound(a)Generalexperimentconfigureation.(b)VoltagetraceofmembraneinresponsetoUSduringwhole-cellcurrentclamprecordingofaCA1pyramidalneuron.除了细胞水平的研究，Tyler等（2008）3-4通过钠离子成像和钙离子成像技术观察超声对亚细胞结构的影响。研究发现超声刺激可以引起钙离子信号和钠离子信号的变化，但是这种变化在施加抑制电压门控离子信号的化学药物后消失了。研究同时指出超声刺激可以增强囊泡外细胞分泌和突触传递，进一步表明超声可以影响神经网络活动（Tyler等.，2008）6。超声神经调控在小动物研究中也取得了一系列进展。Tufail等（2011）用超声刺激麻醉小鼠运动皮层和海马可以检测到皮层场电位的发放频率增加（Tufail等.，2011）。该课题组发现用电压门控钠离子通道阻断剂tetrodotoxin(TXT)处理小鼠后，超声引起的电活动被抑制了，这与之前海马脑片的实验结果一致。同时低频率低能量的脉冲超声（时间均值能量范围：20.6-162.7mW/cm2，频率范围：0.25-0.5Mhz）可以引起小鼠尾巴的运动，并能检测到相应的肌电信号（Tufail等.，2010）683。最后Lin等（2015）证实超声刺激可以上调海马的神经营养因子水平，包括脑源性神经营养因子（Brain-drivedneurotrophicfactor,BDNF）和胶质细胞源性神经营养因子（Glialcell-line-derivedneurotrophicfactor,GDNF）。这说明超声刺激可能可以通过改变海马可塑性继而探索学习与
本文编号：3100006
【文章来源】：中国科学院大学(中国科学院深圳先进技术研究院)广东省
【文章页数】：112 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
健康人和帕金森病人基底神经节环路（Przedborski，2017）254
超声辐射力对帕金森病模型小鼠的调控作用及其机制研究4者有约10%是遗传因素获得，通过对这类病人的研究发现，线粒体功能相关的基因突变也可能会导致帕金森玻其中，NDUFV2的基因突变与帕金森病相关，NDUFV2基因突变的帕金森病患者的黑质多巴胺能神经元中存在线粒体的基因缺失（Nishioka等.，2010）。图1.2帕金森病潜在发病机制（Przedborski，2017）257Figure1.2PotentialpathogenicmechanismsinvolvedinParkinson’sdisease1.1.4帕金森病的治疗Carlsson等（1958）在Nature发文指出给予帕金森病老鼠口服左旋多巴胺可以改善脑内多巴胺水平的下降，提高小鼠的运动能力（Carlsson等.，1958）。在此之后多巴胺在帕金森病运动控制方面的作用开始受到研究者的广泛关注。Ehringer等（1960）发文指出帕金森病的黑质和纹状体均出现多巴胺含量的下降，而患者口服左旋多巴胺之后可以改善运动异常。之后，口服左旋多巴胺广泛应用于临床帕金森病治疗。但是很多患者在长期服用左旋多巴胺后出现运动失常等症状，揭示了多巴胺药物治疗会带来一些副作用（Olanow等.，2006）。对于药物治疗无效的患者，可以选择外科手术疗法，主要包括：脑立体定向损毁术和脑深部电刺激治疗（deepbrainstimulation,DBS）。这两种治疗方法的靶点主要是丘脑底核（STN）以及苍白球内侧（GPi）。脑立体定向手术结合磁共振和微电极记录方法，对脑深部核团的定位达到毫米级别，可以精准确认核团位置，对核团进行损毁，进而控制PD患者震颤、痉挛和僵直等运动症状。DBS治疗可
超声辐射力对帕金森病模型小鼠的调控作用及其机制研究6遗传相似，但是超声引起动作电位响应幅值比光遗传要低10到20倍（Moore等.，2015）。图1.3超声辐射力对海马锥体细胞的电生理记录（Tyler等.，2008）2-3（a）细胞实验装置。（b）细胞信号变化。Figure1.3ClamprecordingsofaCA1pyramidalneuroninresponsetoultrasound(a)Generalexperimentconfigureation.(b)VoltagetraceofmembraneinresponsetoUSduringwhole-cellcurrentclamprecordingofaCA1pyramidalneuron.除了细胞水平的研究，Tyler等（2008）3-4通过钠离子成像和钙离子成像技术观察超声对亚细胞结构的影响。研究发现超声刺激可以引起钙离子信号和钠离子信号的变化，但是这种变化在施加抑制电压门控离子信号的化学药物后消失了。研究同时指出超声刺激可以增强囊泡外细胞分泌和突触传递，进一步表明超声可以影响神经网络活动（Tyler等.，2008）6。超声神经调控在小动物研究中也取得了一系列进展。Tufail等（2011）用超声刺激麻醉小鼠运动皮层和海马可以检测到皮层场电位的发放频率增加（Tufail等.，2011）。该课题组发现用电压门控钠离子通道阻断剂tetrodotoxin(TXT)处理小鼠后，超声引起的电活动被抑制了，这与之前海马脑片的实验结果一致。同时低频率低能量的脉冲超声（时间均值能量范围：20.6-162.7mW/cm2，频率范围：0.25-0.5Mhz）可以引起小鼠尾巴的运动，并能检测到相应的肌电信号（Tufail等.，2010）683。最后Lin等（2015）证实超声刺激可以上调海马的神经营养因子水平，包括脑源性神经营养因子（Brain-drivedneurotrophicfactor,BDNF）和胶质细胞源性神经营养因子（Glialcell-line-derivedneurotrophicfactor,GDNF）。这说明超声刺激可能可以通过改变海马可塑性继而探索学习与
本文编号：3100006
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