致耐受性纳米颗粒直接靶向清除和调节自身反应性T细胞治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎的研究

发布时间：2021-08-03 02:15

　　背景:目前许多纳米材料已被报道用于治疗多发性硬化症（MS）或其疾病模型实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）,但大多数纳米制剂是通过递送髓磷脂抗原、细胞毒素或细胞因子等来诱导耐受性抗原呈递细胞的形成,从而间接地诱导T细胞耐受。其主要的不足是在体内诱导APCs存在多种不确定性。因此,自体反应性T细胞的直接和靶向清除及调节更值得深入研究。目的:本研究旨在制备负载多种调节性分子的致耐受性纳米颗粒（tolerogenic nanoparticles,tNPs）,在MOG_35-55肽诱导的EAE小鼠体内直接靶向调节MOG自身反应性CD4⁺和CD8⁺T细胞,从而达到改善和缓解EAE病情发展的目的。方法:以可生物降解的聚乳酸-羟基乙酸聚合物（PLGA）为载体材料,经双乳化挥发法制备粒径为200 nm左右的PLGA纳米颗粒（PLGA-NPs）,在其内部包裹TGF-β1后通过化学修饰法使其表面功能化,继而在表面装载分别靶向识别MOG_35-55特异性CD4⁺T细胞和MOG_40-54

【文章来源】：东南大学江苏省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

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【学位级别】：硕士

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中枢神经系统炎症中的小胶质细胞和巨噬细胞

抑制它们的表达可阻止 EAE 的发展[31]。图2 显示了小胶质细胞（CD11b+）作为 CNS 的抗原提呈细胞与 CD4+和 CD8+T 细胞的相互作用机制，它可以诱使 CD4+T 细胞分化为 Th1 或 Th17 细胞，并分别表达 IFN-γ或 IL-17A。CD8+T 细胞被 MHC I 类抗原刺激并活化，进一步分泌穿孔素和颗粒酶 B 而引起 CNS 神经元发生凋亡和髓鞘脱失。小胶质细胞作为 APCs也在很大程度上解释了阿尔茨海默病，帕金森病和狼疮性脑炎期间中枢神经系统的炎症反应和变性[32,33]。因此，需要采取预防性治疗策略，以最小化小胶质细胞和巨噬细胞的激活。图 2 小胶质细胞将抗原呈递给 CNS 中的 T 细胞2.2 细胞因子巨噬细胞和小胶质细胞经 IFN-γ刺激活化后分泌多种炎性细胞因子，包括TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12 和 IL-23。促炎细胞因子的释放不仅导致 CNS 组织的破坏，而且还可以激活其他免疫细胞，进一步加重炎症反应。通过小胶质细胞以

图 1-1 致耐受性的多功能负调节性纳米颗粒(tNPs)模式图3.2 表面功能化 PLGA-NPs 的表征检测经复乳化剂挥发法制备的Blank-NPs和TGF-β1+-NPs被表面功能化后进行表征检测。结果如图 1-2 所示：(A)扫描电镜（SEM）观察显示两种纳米颗粒呈形


本文编号：3318721