SMCHD1基因突变及DR1甲基化与面肩肱型肌营养不良症临床异质性的关系

发布时间：2017-05-01 06:14

  本文关键词：SMCHD1基因突变及DR1甲基化与面肩肱型肌营养不良症临床异质性的关系，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：背景与目的面肩肱型肌营养不良症(Facioscapulohumeral muscular dystrophy,FSHD)是呈常染色体显性遗传的常见肌病,以累及面部、上肢肌和肩胛带肌的进行性肌肉无力和萎缩为主要特征,逐渐向下进展可累及腹肌、盆带肌和下肢肌等。FSHD具有高度的临床异质性,FSHD病人一般从20岁开始有症状,约有20%的病人晚期需要轮椅而却存在相同比例的无症状携带者。FSHD一般不影响预期寿命。FSHD根据不同的基因缺陷可以分为FSHD1和FSHD2。FSHD1和FSHD2临床上无法区分,但二者都和D4Z4重复片段局部染色质松弛和在骨骼肌中D4Z4单位内部编码的DUX4基因的转录去抑制有关。经典型的FSHD,95%的FSHD是由4q35的D4Z4重复片段缩短为1-10个单位(正常人中为11-150)引起,这导致DNA的低甲基化和开放的染色质结构。FSHD2,但还有5%的FSHD是与短D4Z4片段无关的,通常由染色质甲基化维持基因SMCHD1基因的杂合变异引起,两种情况最终都导致了D4Z4片段DNA低甲基化和开放的染色质结构和D4Z4内部编码DUX4基因在肌细胞中的病理性转录。DUX4是一个胚系基因,正常在睾丸中表达,但在体细胞中通常处于抑制状态,在肌细胞中错误表达会导致细胞凋亡。SMCHD1基因(structural maintenance of chromosomes flexible hinge domain containing 1 gene,SMCHD1)属于SMC超家族,这个超家族的蛋白参与染色体集。SMCHD1蛋白通过Cp G岛甲基化修饰在X染色失活和表观遗传学基因沉默中有着重要作用。SMCHD1蛋白可以直接结合到D4Z4片段上,抑制DUX4基因的表达。突变型的SMCHD1结合。SMCHD1基因突变引起FSHD2的可能机制为单倍剂量不足。SMCHD1基因突变既可以独立引起FSHD2,同时还是FSHD1疾病严重程度的影响因素。本研究旨在通过基因测序和甲基化程度的研究在中国人群中探讨SMCHD1基因在FSHD发病中所起到的作用及其对FSHD临床异质性的影响。方法为了研究面肩肱型肌营养不良症的临床异质性与SMCHD1基因型的关系,我们研究了37例诊断为FSHD的病例(33例FSHD1,4例FSHD1+FSHD2)采用年龄矫正的临床严重程度评分(ACSS)评价FSHD患者的临床症状。我们采用以下两种技术:用Sanger测序筛查SMCHD1基因编码序列及其侧翼序列,用焦磷酸测序检测DUX4基因上游DR1区域甲基化程度。分组:根据SMHCD1基因型,分为正常对照组、FSHD1组、FSHD1+2组。结果1.发现两个SMCHD1基因突变位点NM_015295.2:c.5308CT和NM_015295.2:c.1040+1GA。多个生物信息学软件预测两者均为致病性突变,后者已有文献报道。在300名健康对照中未检出NM_015295.2:c.5308CT突变。2.正常对照组(n=20)的DR1区域甲基化程度为52.42±8.105(%),FSHD1组为43.36±7.687(%),FSHD1+2组(n=4)为22.12±8.405(%)。FSHD1组的DR1区域甲基化程度显著低于正常对照组(p=0.000480),FSHD1+2组的DR1区域甲基化程度显著低于正常对照组(p=0.000000),FSHD1+2组的DR1区域甲基化程度显著低于FSHD1组(p=0.000014)。3.家族型FSHD有症状组(n=15)的甲基化程度为40.47±6.340,无症状组(AS组)(n=13)45.70±5.225,两组的甲基化有统计学差异(p= 0.026783)。4.FSHD1组(n=33)的年龄矫正CS评分为200.00(37.04-500.00),FSHD1+2组(n=4)的年龄矫正CS评分为241.69(75.00-375.00),两组之间无统计学差异(p=0.654)。结论1.发现2个SMCHD1基因突变位点NM_015295.2:c.5308CT和NM_015295.2:c.1040+1GA,前者未见报道。2.4q35亚端粒区D4Z4拷贝数缺失导致DUX4基因上游的DR1区域甲基化程度下降,且有症状患者显著低于携带者,支持表观遗传效应是FSHD发病机制的重要环节。3.SMCHD1基因突变加重了去甲基化异常,但未直接影响临床异质性,FSHD1型和FSHD1+2型临床表型不具差异性。4.DR1区域甲基化的检测可以辅助FSHD分子诊断。
【关键词】：面肩肱型肌营养不良症 SMCHD1 甲基化
【学位授予单位】：福建医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R746.2
【目录】：

• 英文缩略词表4-5
• 中文摘要5-8
• 英文摘要8-11
• 前言11-14
• 材料和方法14-26
• 1. 研究对象14
• 2. 主要实验材料、试剂及仪器14-16
• 3. 实验方法16-25
• 4. FSHD1和 FSHD2的分子诊断标准25
• 5. FSHD严重程度评分和年龄矫正临床严重程度评分25
• 6. 病例分组和统计学分析25-26
• 结果26-30
• 讨论30-34
• 结论34-35
• 参考文献35-37
• 综述37-43
• 参考文献41-43
• 致谢43

【相似文献】

中国硕士学位论文全文数据库 前1条

1 林晓晖;SMCHD1基因突变及DR1甲基化与面肩肱型肌营养不良症临床异质性的关系[D];福建医科大学;2015年

  本文关键词：SMCHD1基因突变及DR1甲基化与面肩肱型肌营养不良症临床异质性的关系，由笔耕文化传播整理发布。

，

本文编号：338390