不同替莫唑胺用药规律对胶质瘤患者远期生存的影响:系统综述和meta分析

发布时间：2017-05-01 07:07

  本文关键词：不同替莫唑胺用药规律对胶质瘤患者远期生存的影响:系统综述和meta分析，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：研究背景：几十年来恶性胶质瘤一直以放射治疗结合诸如亚硝基脲,甲基苄肼等烷化剂的综合治疗为主。但是作为颅内最普遍的恶性肿瘤,即使在当今高精度颅内手术、放疗等技术已日益完善成熟的情况下,胶质瘤患者远期生存情况并不理想。替莫唑胺是一种新兴口服DNA烷化剂,可以通过血脑屏障,在神经系统内持续保持有效剂量。同时,大量临床实验已证实替莫唑胺能有效提高胶质瘤患者的总生存期(overall survival OS)。最初替莫唑胺被批准用于高级别胶质瘤中的治疗用药规范为150-200mg/m2/day,持续5天,每28天为一周期(即标准的5天用药法,standard 5-day regimen)。该临床给药方案是基于Stevens于20世纪80年代开展的临床预试验关于药物剂量浓度时间依赖规律结得出的,Newland及其同事对该替莫唑胺用药方案开展了Ⅰ期临床试验。但是随后,Brock等开展的临床试验结果表明,75 mg/m2/day的每日持续用药方案同样效果显著,且可被大部分胶质瘤患者耐受。该研究将替莫唑胺替代用药方案的临床疗效研究带入了崭新的时期。同许多其他的烷化剂效应相同,替莫唑胺主要通过在鸟嘌呤的O-6和N-7位置的甲基化作用干扰DNA合成从而对肿瘤细胞产生杀伤效果。实验表明,替莫唑胺引发的甲基化效应,只有9%发生在鸟嘌呤O-6位置,导致DNA错配的发生,最终诱导了肿瘤细胞的凋亡。而大约有70%的甲基化发生在鸟嘌呤N-7位置及腺嘌呤N3位置,该类甲基化事件极易被细胞通过碱基切除修复通路消除,从而抵消掉替莫唑胺的毒性作用。综上,鸟嘌呤O-6甲基化的水平以及碱基切除修复通路两者共同影响着替莫唑胺对肿瘤细胞杀伤的有效性。而细胞内对该类甲基损伤的修复作用主要是通过06鸟嘌呤甲基转移酶(O 6-methylguanine DNA methyltransferase -MGMT)来实现的,因此细胞内MGMT的水平直接影响着替莫唑胺的细胞毒性作用。细胞内MGMT表达水平主要受到MGMT基因启动子中CpG岛的甲基化程度的调节,MGMT基因启动子区域的甲基化将抑制MGMT基因的表达,降低细胞内MGMT蛋白水平。目前已有文献证实MGMT基因启动子甲基化水平同临床烷化剂收益程度相关,尤其是替莫唑胺。而在临床实验方面,也已证实放疗加替莫唑胺同步治疗可以明显提高新诊断胶质母细胞瘤患者的远期生存率。该Ⅲ期临床随机对照试验由欧洲癌症治疗研究组织(EORTC)及加拿大国家癌症研究所(NCIC)共同开展,对比了单独放疗(60Gy)同放疗联合替莫唑胺同步治疗(75 mg/m2/day 6 weeks)外加6个周期的5天标准治疗两种治疗方案。结果表明,放疗联合替莫唑胺组患者中位生存时间(14.6个月)明显长于单独放疗组(12.1个月,p0.01)。更重要的是,实验同时验证了MGMT基因表观遗传学沉默导致的低水平MGMT同替莫唑胺疗效性成正相关。在MGMT修复DNA甲基化损伤的过程中,转移酶将目标靶位上的甲基转移到自己的半胱氨酸活性位点,从而修复被甲基化的目标基因。但是在这个过程中,获得甲基的MGMT同样失去活性,不能再继续发挥甲基转移作用。鉴于细胞合成MGMT的能力是有限的,那么是否可以基于以上理论通过耗竭体内有限的MGMT,来增强替莫唑胺疗效以及抑制机体的耐药性呢?结合以上理论的假设,已有多种替莫唑胺临床给药方案的不同临床实验正在开展,以验证是否可以通过提高替莫唑胺的每周期累积用药浓度,亦或是增加每周期用药时间,来维持肿瘤细胞内替莫唑胺的有效浓度,以消耗肿瘤的MGMT水平,抑制机体耐药性、提高替莫唑胺疗效,给患者带来更理想的远期疗效。Tolcher等开展的实验研究表明,累积周期剂量为2100mg/m2的7d on/7d off用药方案以及21don/28d给药规律均可以有效降低外周血中单核细胞的MGMT水平。这为通过调整用药规律分布以提高替莫唑胺疗效并抑制机体耐药性提供了临床依据。但MGMT在肿瘤组织中消耗及恢复的动力学原理并不明确,有研究表明,外周血中单核细胞内MGMT水平并不能代表肿瘤细胞内的MGMT含量,这就需要更多的临床试验验证并确定,是否改变用药规律,诸如提高单周期累计剂量,提高单周期替莫唑胺暴露时长,从远期生存方面可以为胶质瘤患者带来真正的临床获益。就目前现存同类研究文献资料包含的随机对照实验样本结果来看,对该假设尚存在诸多争议和质疑。因此,本文采用meta分析方法,综合分析了目前多种替莫唑胺给药方案,以总生存时间(overall survival OS)以及无进展生存时间(progress-free survival PFS)为主要对比结果,通过汇总相对危险系数,比对了增加周期累积剂量及传统5-d标准用药方案在提高患者远期生存方面的优劣性,为胶质瘤患者提高远期生存获益提供了循证医学证据。目的整理收集现已发表的国外关于不同替莫唑胺给药方案的临床试验文献,通过Meta分析汇总数据,比较提高周期累计用药剂量及延长周期替莫唑胺暴露时间方案同传统5-day标准治疗方案等在胶质瘤患者远期生存指数方面影响的不同。为临床胶质瘤患者替莫唑胺用药提供可信的循证医学证据。材料和方法：本文完全按照Cochrane handbook相关生存期数据比较方法进行综合Meta分析,并严格按照相关规范进行报告。我们对包含PubMed, Science Direct以及The Cochrane library数据库进行了系统全面的检索工作,按照入选标准：1.为保证数据可信度,减少发表偏倚,我们纳入的文献只包含规范的随机对照临床试验(RCT),文献语言限定为英文；2.文献涉及病例包含病理检查确诊为恶性胶质瘤的全部患者；3.放射治疗后的全部替莫唑胺不同用药方案将被纳入分析结果中。排除标准：1.所有不符合纳入标准的研究内容将被排除,只有单臂临床分组的临床实验数据只统计归纳相关数据,并未涉及HR值的汇集计算；2.没有提供诸如病人总数,中位生存时间,总生存率等必要信息的文献；3.低文献质量,严重偏倚,或病例数严重偏少的文献。文献质量评价由2名评价员单独进行,遇有分歧时讨论解决。所有偏倚分析均按照Cochrane手册相关分析指南运用Revman v5.3软件完成。相对危险比(Hazard ratios HRs)被用来汇总分析包含OS、PFS在内的远期生存参数,当HR1表示单周期高累积剂量组优于普通5d标准用药方案。如果文献内HR并未给出,将依照Kaplan-Meier生存曲线分析方法计算HR以进行Meta分析汇总。进行安全性分析时,相对危险比率(Risk ratio RR)被用于汇总分析比较不同用药规律下各种并发症概率的高低。当存在异质性的情况下,将使用随机效应模型,如果不存在异质性时,可以采用固定效应模型来汇总相对危险比等。本文完全按照美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准(NCI-CTC)对替莫唑胺治疗毒副作用的定义与分级。结果：通过系统规范的文献搜索,回顾分析了10篇单臂临床试验的替莫唑胺用药方案,同时纳入3篇大样本双臂随机对照试验(RCT)(共1141例)进行汇总分析,提取数据利用总生存时间及无进展生存期作为主要评定结果,分析验证了单周期提高累积剂量是否可以提高胶质瘤患者的远期生存获益。1.纳入文献特征：根据纳入标准,我们共回顾分析了23篇关于不同替莫唑胺用药规律的单臂临床实验,以及3篇大样本随机对照双臂临床试验。在分析和总结既往替莫唑胺给药方案的同时,对Clarke et、Brada et以及Gilbert et三篇双臂实验进行了数据汇总,Clarke临床实验中,普通累积剂量组(NCD)的给药方案为是50mg/m2 1-28 days(累积剂量1400 mg/m2),单周期高累积剂量组(HCD)用药规律为150 mg/m2 1-7 and 15-21 days (累积剂量2100 mg/m2)。而在Brada以及Gilbert两个临床实验中,NCD组用药方案为200 mg/m21-5 days(累积剂量1000mg/m2), HCD组用药方案为21天用药方案[100 mg/m21-21 days (2100 mg/m2)]尽管进行汇总分析的三篇文献并非完全按照双盲法进行实验设计,但是在对于OS及PFS参数的相关偏倚分析中,并不会产生严重影响。并且纳入的随机对照试验的实验组及对照组在诸如性别,年龄,个体状态等方面分布平衡。2. Meta纳入分析结果2.1 OS总生存时间经汇总按照倒方差法计算得到,三篇文献并不存在异质性(x2=3.14,P=0.21,12=36%),直接应用固定效应模型计算得到汇总HR数据(1141 total patients; HR 1.07,95% CI 0.94-1.22, P=0.31)。从森林图及结果来看,并没有明确统计学证据表明增加单周期累积计量可以提高胶质瘤患者的总生存期。但是通过分析实验结果发现,三个大样本随机对照实验中,往往短期内能获得替莫唑胺高峰值浓度的给药方案(7日或短于7天连续每日剂量≥150 mg/m2的用药方案)可以带来更理想的远期临床获益。为了验证该假设,我们重新计算了Clarke组低峰值剂量比高峰值剂量方案的危险系数,重新汇总得到一组新的HR数据[HR=1.10 95% CI of 0.96-1.25(P=0.17)]。但我们未得到的确切的统计学结果,以证实提高替莫唑胺短期用药峰值的给药方案具有更大的临床疗效。2.2 PFS无病进展生存期两篇文献提供了关于PFS的临床数据供我们进行汇总分析。由于存在异质性,我们采用了随机效应模型汇总HR值,得到结果(总计1056病例数,HR=1.08,95%CI0.69-1.69,P=0.31),低累积剂量组同高累积剂量组之间在无病进展生存期方面并不存在统计学差异。2.3毒副作用关于副作用的数据直接从3篇RCT文献中获得,分析表明诸如贫血、白细胞减少症等化疗药物相关血液毒副作用是替莫唑胺主要毒副作用。我们汇总三篇RCT中各毒副作用数据得到以下结论,除淋巴细胞减少症之外(RR 1.53, 95%CI [0.81,2.89], P=0.009),高累积剂量组同普通累及剂量组并不存在明显统计学差异。其他诸如疲劳,呕吐等非血液相关毒副作用同样不存在明确差异。结合汇总数据表明,增加替莫唑胺单周期累积用药剂量将明显提高患者罹患白细胞减少症的概率。3 局限性我们文章存在以下局限性,首先,Clarke的高累积剂量组用药方案及普通累积剂量用药组方案同其他两个随机对照中的用药方案虽然在累积剂量水平相同,但是并不完全一致,这可能为实验结果的准确性带来一定的干扰。其次,三篇RCT均未给出不同给药方案下体内MGMT消耗水平的数据,我们无从验证远期生存获益是否得益于特定给药方案对MGMT水平的影响。总结：该系统性回顾及Meta分析,总结归纳了历年关于胶质瘤替莫唑胺不同给药方案,并结合分析结果,利用Meta统计学方法验证了增加累积周期用药剂量并不优于类似标准五天用药方案的普通累积剂量方案,反而有增加白细胞减少症发生的风险。同时,我们结合相关数据分析认为,合理的增加短期内替莫唑胺用药峰值浓度,可以提高患者的远期生存获益。但由于实验数据有限,只有三篇大样本随机对照试验用以汇总数据验证该假设,所以,未来关于替莫唑胺用药规律探讨的临床实验,应该将用药方案朝着在保证安全性的前提下提高用药峰值浓度进行调整。期望未来能有更多高质量随机对照实验的开展以验证我们的结论。
【关键词】：胶质瘤 替莫唑胺 给药方案 Meta
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R739.4
【目录】：

• 摘要3-10
• ABSTRACT10-20
• 前言20-23
• 第一部分 文献回顾23-34
• 1. 人脑胶质瘤治疗现状及最新进展23-27
• 2. 替莫唑胺耐药机制与MGMT27-30
• 3. 治疗胶质瘤替莫唑胺的不同用药方案30-33
• 4. Meta分析在医学临床研究中的作用33-34
• 第二部分 Meta分析34-55
• 1. 研究设计34
• 2. 资料和方法34-36
• 3. 结果36-49
• 4. 讨论49-54
• 5. 结论54-55
• 全文小结55-57
• 参考文献57-66
• 攻读学位期间成果66-67
• 致谢67-69

【共引文献】

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本文编号：338448