溶瘤新城疫病毒对胶质瘤的辅助治疗作用及其机制的研究

发布时间：2021-10-18 08:10

　　背景:脑胶质瘤（glioma）是一种非常常见的神经系统原发肿瘤,其生物学特点为恶性程度较高,预后极差,手术治疗后复发率高,对化学治疗具有很强的耐药性。胶质瘤对替莫唑胺耐药与其失去控制并恶性增长直接相关。近年研究显示,替莫唑胺可通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路并且抑制雷帕霉素靶蛋白（mTOR）促使胶质瘤细胞发生凋亡;但临床使用浓度的替莫唑胺会引起内源性蛋白激酶B（Akt）活化,可视为胶质瘤细胞发生耐药及逃避替莫唑胺杀伤的一种保护性机制。新城疫病毒（NDV）为单负链RNA病毒,副粘病毒科,会导致禽类宿主呼吸系统及中枢神经系统疾病,在国内被列为禽类I类传染病。研究表明NDV的某些毒株会感染恶性肿瘤并对人体安全,NDV在感染细胞后短暂激活Akt后（10分钟）对内源性Akt具有强烈抑制作用。本研究前,未检索到NDV能否与TMZ联合应用,并提高肿瘤对TMZ敏感性,减少耐药产生等相关报道。目的:本研究的目的是观察NDV是否可以提高TMZ药效并减少耐药产生,起到对胶质瘤的辅助治疗作用,并探讨这些影响的分子机制。结果:（1）NDV抑制了Wister大鼠的体重增长,但未造成明显的器官损伤。（... 

【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：94 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

从组织学到弥漫性胶质瘤的综合组织学和分子诊断[11]

图 1.2 替莫唑胺的作用机制及耐药机制[22]Figure 1.2 Mechanism of Temozolomide and Temozolomide resistance.1.1.3 脑胶质瘤对 TMZ 耐药性的产生机制尽管 TMZ 是脑胶质瘤的标准化疗用药，但是对 TMZ 具有抗性的脑胶质瘤难以预防肿瘤的进展，亦不能控制肿瘤的复发[23-28]。对于 TMZ 耐药性的产生，原因并不是单一的，主要因素包括 DNA 损伤后修复系统的结果，如MGMT，错配修复（MMR）和碱基切除修复（BER）；自噬及胶质瘤干细胞的作用；胶质瘤细胞 AKT 通路的持续激活。阐明 TMZ 的耐药机制，对于提高药物疗效以及个体化治疗方案的建立起到至关重要的作用[24,29-31]。1.1.3.1 DNA 修复机制O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移：尽管 TMZ 诱导的 DNA 甲基化发生在 N

第 1 章 绪论不同基因组谱的许多异源 GSC 表型组成[48]。肿瘤微环境还可以调节 GSC表型变化并且可以产生不同类型的 GBM 细胞系。相反，分化的 GBM 细胞可以通过肿瘤微环境重新编程并重新获得干细胞能力。缺氧条件通过 GSCs 中的缺氧诱导因子 1-α（HIF-1α）促进干活和增强 MGMT 上调[49]。基于 GSC 理论的化疗耐药性可能是重要的复发性 GBM 的标志。


本文编号：3442512