溴结构域抑制剂JQ1通过VEGF/PI3K/AKT信号通路促进脑胶质瘤干细胞周期阻滞和凋亡

发布时间：2021-10-30 09:33

　　背景:恶性脑胶质瘤是最常见并且致死率最高的颅内恶性肿瘤,GBM在脑胶质瘤中恶性程度最高。恶性脑胶质瘤的治疗方法包括手术治疗,放疗、化疗等,但是效果并不理想,多数患者的生存期并没有明显的改变,尤其是GBM病人,五年生存率不超过5%,因此亟待找寻更有效地治疗脑胶质瘤的方法。近年来,许多文献报道BRD4蛋白已成为多种癌症的治疗靶点,并且Brd4溴结构域抑制剂JQ1在多种癌症中发挥了良好的抗癌作用。但是针对Brd4和JQ1如何调控恶性脑胶质瘤进程的研究还比较少,作用和分子机制尚不清楚。此外,大部分现有的针对GBM的文献报道主要利用的是脑胶质瘤细胞系如U87、U251等为实验研究对象而不是GSCs。随着对脑胶质瘤的研究不断深入,GSCs越来越被认为是驱动脑胶质瘤发生发展的动力,并且是脑胶质瘤对于治疗药物产生耐药抵抗的元凶。GSCs具有很强的自我更新能力,多向分化潜能和极强的致瘤能力,这使得恶性脑胶质瘤具有高度的异质性。因此,本研究利用GSCs进行实验研究使其结果更具有价值和说服力。目的:选择GSCs作为实验对象,利用JQ1或特异性靶向Brd4的si RNA抑制BRD4蛋白表达及功能发挥,通过体内... 

【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

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【学位级别】：博士

【部分图文】：

BET家族蛋白结构

图 1.1 BET 家族蛋白结构[63]in architecture of human Brd4 and other由 4 个α螺旋组成，4 个α螺旋将其分 1.2）。两个袢环状结构组成一个可以赖氨酸结合区域中心的疏水性，使得开得特别有吸引力和前景[61]。

图 1.3 Brd4 调节蛋白与蛋白之间的相互作用[63]Protein-protein interactions involving Brd4已经报道，为了进一步了解 Brd4 在各种疾病中发挥的作用术对 Brd4 的染色质占位情况进行全基因组分析。分析发现，B化细胞基因组激活的启动子及一部分激活的增强子有着密切的和增强子的作用与几种不同组蛋白乙酰化标记物（如 H4K5、H着密切的关系，这与溴结构域发挥作用的机制是相一致的[74, 75]测发现，Brd4 占据了转录相关基因的增强子区域，这些基因对现是在多发性骨髓瘤细胞系 MM1.S 的 Myc 位点，这个位点与位，驱动 Myc 高表达，促进疾病进展。在这个细胞系中，Myc作用非常敏感。值得注意的是，Brd4 占据 IgH 增强的程度是启明增强子可能是 Brd4 依赖性转录激活的主要来源[76]。在白血有基因组重排时，Myc 转录对 JQ1 的敏感性也非常的高。白血

【参考文献】：
期刊论文
[1]Glioblastoma stem cells:Molecular characteristics and therapeutic implications[J]. Nermin Sumru Bayin,Aram Sandaldjian Modrek,Dimitris George Placantonakis.  World Journal of Stem Cells. 2014(02)



本文编号：3466493