KLF4在电离辐射致星形胶质细胞DNA损伤中的作用机制研究

发布时间：2022-01-10 17:20

　　目的：人类颅脑及头面部肿瘤在进行放射治疗的同时难免会造成正常大脑组织及面部器官的辐射损伤。星形胶质细胞是大脑组织的最主要组成部分，本实验的目的在于研究Krüppel-like factor4（KLF4）在电离辐射致星形胶质细胞DNA损伤及其修复中所起的作用及其相应的机制，为中枢神经系统肿瘤的放射治疗及辐射防护提供新的思路和方法。KLF4在人体内是一个在多种组织中广泛表达的锌指结构转录因子，作为KLF因子家族的一员，KLF4在细胞分化和细胞周期调节中扮演非常重要的角色。根据靶基因的不同，KLF4既可以激活又可以抑制转录作用。目前已知的KLF4在细胞损伤中的作用为： DNA损伤激活抑癌基因p53，继而激活KLF4，KLF4通过激活或抑制下游基因如p21的表达显示出如调节G1/S期和G2/M期周期过渡等多重效应。此外，在特定的细胞微环境情况下，KLF4既可以作为肿瘤抑制因子也可以作为癌基因。Shuhei Matsuoka等人的工作表明，很多蛋白在DNA受到损伤后既参与周期阻滞又逆向参与DNA损伤及其重组修复，那么在中枢神经系统辐射损伤中KLF4既能调节星形胶质细胞G1/S期和G2/M期周期过... 

【文章来源】：苏州大学江苏省 211工程院校

【文章页数】：134 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

模式图ShuheiMatsuoka等人的工作表明很多蛋白在DNA受到损伤后既参与周期阻滞又KLF4介导DNA损伤引起的p53细胞周期检查点功能

图 1. KLF4 蛋白结构图。Klf4 基因位于染色体 9q31,总长 6.3 kb。有 5 个外显子，cDNA 总长 2639bp。开放读码框编码 470 个氨基酸，具有好几个功能结构域，如转录激活结构域(AD), 转录抑制结构域 (ID), 锌指蛋白 DNA 结合结构域, 核定位信号(NLS) 和 PEST 序列。蓝色显示的为几个肿瘤细胞中已经鉴定的突变位点。KLF4 在多种细胞功能中具有抑制性作用，包括蛋白质和胆固醇的合成、转录，细胞生长和 DNA 修复。这与其抗增殖的作用一致。KLF4 同时诱导细胞周期蛋白依赖的激酶抑制蛋白p21Cip1/WAF1和p57Kip2及抑制Cyclin D1、Cyclin D2、CyclinE 和 Cyclin B1 的表达[4]，是 G1/S 期和 G2/M 期调定点所需的重要因子。最终，KLF4 抑制 p53 的表达，并可能在决定细胞是否凋亡和细胞周期停止中有重要作用。

图 1. KLF4 蛋白结构图。Klf4 基因位于染色体 9q31,总长 6.3 kb。有 5 个外显子，cDNA 总长 2639bp。开放读码框编码 470 个氨基酸，具有好几个功能结构域，如转录激活结构域(AD), 转录抑制结构域 (ID), 锌指蛋白 DNA 结合结构域, 核定位信号(NLS) 和 PEST 序列。蓝色显示的为几个肿瘤细胞中已经鉴定的突变位点。KLF4 在多种细胞功能中具有抑制性作用，包括蛋白质和胆固醇的合成、转录，细胞生长和 DNA 修复。这与其抗增殖的作用一致。KLF4 同时诱导细胞周期蛋白依赖的激酶抑制蛋白p21Cip1/WAF1和p57Kip2及抑制Cyclin D1、Cyclin D2、CyclinE 和 Cyclin B1 的表达[4]，是 G1/S 期和 G2/M 期调定点所需的重要因子。最终，KLF4 抑制 p53 的表达，并可能在决定细胞是否凋亡和细胞周期停止中有重要作用。


本文编号：3581100