基于脑电监测大数据的单一癫痫病例精准诊疗决策的理论研究

发布时间：2017-09-05 02:16

  本文关键词：基于脑电监测大数据的单一癫痫病例精准诊疗决策的理论研究

  更多相关文章： 精准医学 原发性癫痫灶定位 独立分量分析 格兰杰因果推断

【摘要】：癫痫是由脑部神经元高度同步化异常放电所导致的临床综合征。癫痫发作时,临床表现为感觉、运动、意识、精神、行为、自主神经功能等方面的障碍,是一类严重危害人群健康,尤其是青少年群体的神经系统疾病,已成为必须应对的重大公共卫生和临床问题之一。目前,临床上治疗癫痫的方法主要包括内科治疗、外科治疗等。在内科治疗上,临床用药中发现,对同一类型的癫痫患者用同样的药物和同等的剂量,有些患者疗效有效且安全,而另一些患者却无效,甚至产生严重的不良反应；即,AEDS的疗效和副作用存在着显著的个体差异。在外科治疗方面,目前采用的颅内电极定位法不仅有创伤,且放电幅度最高的病灶并不一定是原发灶；因而,在癫痫的外科治疗中,很多病例在切除病灶后仍会出现癫痫发作,从而严重阻碍了外科治疗的推广应用。所以,对外科治疗而言,其关键是准确定位原发病灶位置。传统癫痫内科治疗和外科治疗的方法研究与评价体系,大多是基于随机临床试验(RCT)。然而,RCT的研究对象是癫痫患者的群体,而在临床实践中,医生所面对的对象则是个体病例。换言之,RCT代表了一种事物的普遍性(或平均效应),但反映该普遍性的每一个癫痫病例又具有各自的特殊性。因此,许多RCT结果并不一定能完全直接用于癫痫诊疗的临床实践。这种仅通过比较平均水平就决定两组疗效差异的方法,完全忽略了病人对疗效反应的个体差异,因而基于RCT的循证医学证据难以推广应用到个性化治疗。所以,研究适宜于癫痫治疗个性化治疗方法,摆脱RCT仅注重平均效应的缺陷性,发展癫痫精准的个性化诊疗方法已经成为癫痫临床诊疗的研究热点。生物医学大数据时代的到来,促使临床研究必须重新考虑理论方法体系,以适应精准医学、转化医学的研究需求。精准医学理念的提出,为发展科学、有效、精准的个性化诊疗新方法提供了前所未有的机遇。然而,现行的精准医学设计理念和思路是基于大量病例的精准分类,即,将海量病例分为具有相对同质性的众多亚组,然后针对同一亚组研究适宜于该亚组内所有个体的“个性化”诊疗方法。因此,它是一种“相对个性化”理念,而非“绝对个性化”方法。事实上,绝对的个性化应当是完全实现“一人一方”而非“一组一方”的诊疗策略。也就是说,在绝对个性化的精准医学研究设计及统计分析中,必须摆脱基于频率学派的传统流行病学和生物统计学方法,摒弃由一组病例样本的疗效信息推论病例总体的疗效信息的传统统计推断思维模式。取而代之的是,针对每个特定单一病例的特征,通过其个性化的临床研究,获得其精准的绝对个性化诊疗方法。在单一病例的绝对个性化诊疗策略研究中,仍然存在研究设计和统计分析的理论问题。在研究设计上,仍分为实验性研究和观察性研究两大类。目前,适合于单一病例的实验性研究设计方法是单病例随机对照试验,简称为N-of-1试验。而对单一病例绝对精准诊疗策略的观察性研究,目前仍缺乏有效的设计与统计分析方法,但分析流行病学研究中的病例-交叉设计却为设计单一病例的观察性研究提供了基本思路。为此,本研究拟参考病例-交叉设计的基本原理,利用脑电监测的大数据信息,通过对某单一特定癫痫病例的动态长程脑电监测数据的挖掘利用,探索单一癫痫病例精准诊疗决策的设计与分析理论方法；并针对癫痫个性化手术治疗中必须解决的“准确定位原发病灶位置”的关键临床问题,研究其适宜的单一病例外科个性化精准诊疗策略的方法依据。在研究设计上,本研究参考病例-交叉设计的思路,在单一病例的长程多导联动态脑电图监测进程中,分别交叉采集多时段的癫痫发作期和对照期(非发作期)的脑电信息,从而构成具备一定样本容量的单一病例的发作期与非发作期的对照脑电信息。在统计分析上,着眼于癫痫放电灶的颅内定位问题,基于独立分量分析(ICA)的理论方法,构建了基于脑电监测大数据的癫痫放电灶定位模型；该模型分别提取该癫痫病例的发作期以及与其对应的未发作期脑电信息的独立成分,通过比对发作期与未发作期的独立成分找出导致癫痫发作的独立脑电信号,进而依据导致癫痫发作独立成分的解混系数(即对应于头颅不同位置上电极监测信号对独立分量的组合系数)定位癫痫病灶位置。针对癫痫原发灶的精准定位这一癫痫外科手术治疗的关键问题,在上述癫痫放电灶定位模型的基础上,进一步提出了基于格兰杰因果模型的癫痫病灶连通性识别和原发灶定位的理论模型：该模型首先构建不同电极监测位置之间的脑电信息的自回归分布滞后模型,进而通过格兰杰因果关系检验方法分别确定发作期与未发作期各电极脑电信号之间的连通性和因果调控关系,经对比分析确定可能的癫痫原发病灶位置及可能的放电调控路径。主要结果：1.单一病例癫痫病灶的定位模型：基于独立分量分析构建了基于单一病例动态长城脑电监测大数据的癫痫病灶定位模型,提出了癫痫放电信息独立分量的盲源分离策略和方法,通过发作期与非发作期独立分量的解混矩阵,实现了癫痫病灶的精准定位。6个发作期与非发作期的实际数据分析显示,病例W癫痫灶定位的位置多在左侧的脑部区域F3、C3、P3等位置,为制定其癫痫外科手术方案提供了参考依据。2.单一病例癫痫放电连通性识别和原发灶定位的理论模型：构建了单一病例发作期与非发作期的脑电信息自回归分布滞后模型,在此基础上提出了基于格兰杰因果关系检验的单一癫痫病例异常放电连通性识别及原发病灶定位的理论模型。通过对6个发作期与非发作期的实际数据分析,发现病例W发作期各放电灶之间的连通性明显强于非发作期；即在非发作期各脑电监测位置之间的连通调控关系较少,而当癫痫发作时,各电极之间的连通调控呈爆发式增长。6次痫性发作时期采样分析中,第1、2、5次格兰杰因果作用的指向多是由左侧脑部导联指向右侧脑部导联,对格兰杰因果关系检验的6次结果进行meta分析,发现当痫性放电时导联之间具有显著性的因果作用数目较多,且作用方向多是由左侧脑部导联指向右侧脑部导联。由此可知,左侧脑部区域可能是原发性癫痫灶所在的位置。主要结论：1.基于独立分量分析构建了基于单一病例动态长城脑电监测大数据的癫痫病灶定位模型,提出了癫痫放电信息独立分量的盲源分离策略和方法；阐明了单一病例(病例W)的癫痫灶定位的位置多在左侧的脑部区域F3、C3、P3等位置。与通常的癫痫脑电数据研究多注重判断癫痫的自动识别效果,忽略了对癫痫灶的定位相比,本研究对临床的诊疗更具有参考价值。2.构建了单一病例发作期与非发作期的脑电信息自回归分布滞后模型,在此基础上提出了基于格兰杰因果关系检验的单一癫痫病例异常放电连通性识别及原发病灶定位的理论模型；单一病例(病例W)分析表明,所构建的理论模型不仅能够检测脑电之间的连通性,还能根据连通性确定癫痫原发病灶。与现行使用的颅内电极监测法定位癫痫灶相比,有望大大降低对人体的损伤,实现癫痫外科的精准个性化治疗。
【关键词】：精准医学 原发性癫痫灶定位 独立分量分析 格兰杰因果推断
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R742.1
【目录】：

• 中文摘要8-12
• 英文摘要12-17
• 符号说明17-18
• 前言18-24
• 资料与方法24-35
• 一、研究对象24
• 二、脑电信息采集及判读24-26
• 2.1 脑电图数据采集原理25-26
• 2.2 脑电信息判读准则26
• 三、研究设计及脑电信息挖掘方法26-34
• 3.1 研究设计26-27
• 3.2 脑电信息预处理27
• 3.3 对单一病例癫痫病灶的定位——独立分量分析(ICA)27-31
• 3.4 对单一病例癫痫放电连通性的分析——格兰杰因果关系检验31-34
• 四、分析工具34-35
• 结果35-74
• 一、单一病例癫痫病灶的定位——独立分量分析(ICA)的结果35-48
• 1.1 独立成分的提取35
• 1.2 第1次采样的癫痫病灶定位35-37
• 1.3 第2次采样的癫痫病灶定位37-39
• 1.4 第3次采样的癫痫病灶定位39-41
• 1.5 第4次采样的癫痫病灶定位41-43
• 1.6 第5次采样的癫痫病灶定位43-45
• 1.7 第6次采样的癫痫病灶定位45-47
• 1.8 癫痫病灶的定位结果47-48
• 二、对单一病例癫痫放电连通性的分析——格兰杰因果关系检验的结果48-74
• 1.1 第1次采样的癫痫放电连通性分析48-52
• 1.2 第2次采样的癫痫放电连通性分析52-55
• 1.3 第3次采样的癫痫放电连通性分析55-59
• 1.4 第4次采样的癫痫放电连通性分析59-62
• 1.5 第5次采样的癫痫放电连通性分析62-66
• 1.6 第6次采样的癫痫放电连通性的分析66-69
• 1.7 meta合并后癫痫放电连通性69-74
• 讨论74-78
• 一、癫痫诊疗决策的理论研究74-75
• 二、基于脑电监测大数据的单一癫痫病例癫痫原发灶定位的优越性75-76
• 三、基于脑电监测大数据的单一癫痫病例癫痫原发灶定位的局限性76-78
• 结论78-79
• 创新与不足79-80
• 参考文献80-82
• 致谢82-83
• 攻读学位期间发表的学术论文83-84
• 学位论文评阅及答辩情况表84

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本文编号：795226