改性丝蛋白肝动脉栓塞微球的制备及性能研究

发布时间：2020-10-11 20:37

　　 肝动脉栓塞化疗术(TACE)是肝癌医治的重要手段,理想栓塞微球的研制是TACE发展中的关键一步。目前市面上的栓塞微球价格昂贵且多为进口,其物理化学性能也不尽完美,仍不能满足人们的需求。研制出球形好,具有优良生物相容性和生物降解性,粒径大小合适且均一,药物负载量可满足治疗所需剂量,具有栓塞、缓释双重作用的栓塞微球是目前亟待解决的重点问题。本课题从理想栓塞微球的物理化学性能角度出发,研制改性丝蛋白肝动脉栓塞微球。采用乳化交联法,用海藻酸钠(SA)对丝素蛋白(SF)进行改性,制备改性丝蛋白肝动脉栓塞微球,并通过单因素实验和正交试验筛选出最优制备工艺。通过倒置光学显微镜、扫描电镜、红外光谱、激光粒度仪等手段对微球进行表征,通过测试溶胀率、体外降解性、pH敏感性和温度敏感性对其进行特性考察。根据国家生物材料安全性标准对微球采用L-929细胞与和HUVEC细胞评价其细胞相容性,同时对其血液相容性进行评价。选用新西兰大白兔作为动物模型,对其耳中动脉进行栓塞实验,通过宏观观察和组织病理学观察研究微球在血管中的栓塞效果和降解性。制备盐酸阿霉素载药微球,并测定其载药量、包封率和体外释药曲线。实验结果表明,经过SA对SF改性后,微球粒径大小和溶胀程度有了显著改进,制备的最优材料配比为SA:SF=6:4,SA:Ca~(2+)=8:2,戊二醛用量1ml,SF-CaCl_2溶液pH值为3.5,Span-80占水相百分比为4%。倒置光学显微镜和扫描电镜照片表明微球表面光滑,成球性好;红外光谱表明SF和SA以强的氢键结合和静电相互作用;激光粒度仪测得微球粒径均一,平均粒径为141.839μm;特性考察结果显示微球最大溶胀率为474.29%,具有一定pH敏感性和温度敏感性,有良好可降解性。微球浸提液的细胞毒性等级均在2级以下,具有优良的细胞相容性,同时血液相容性符合生物材料安全性的国家标准。兔耳动脉栓塞实验表明微球能有效阻断动脉血管血流,可引起动脉壁血管内皮细胞增生,兔耳动脉远心端周围组织坏死,且注射21天后微球还未降解完成。盐酸阿霉素载药微球的载药量和包封率分别为(54.25±2.56)%和(10.64±0.83)%,微球在30h内快速释药,释药率为71%,而后缓慢释药达到平衡,其药物释放符合扩散规律,且在微球完成降解前药物可以完成释放,有很好的药物缓释效果。综上所述,本栓塞微球成球性好,粒径均一,粒径大小和溶胀程度均可达到栓塞治疗所需要求,具有一定pH敏感性、温度敏感性和良好的降解性,在兔耳中动脉有明显栓塞效果,载药后微球的载药量和包封率较高且有一定药物缓释作用。本课题为新型栓塞微球的制备提供了一种新思路,在应用于TACE术中具有广阔前景。
【学位单位】：重庆理工大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R318.08
【部分图文】：

图 2.1 微球的形貌图，（A）光学显微镜下 SF 微球，放大倍数×10（B）光学显微镜下 SA 微球，放大倍数×10Fig 2.1 Microscopy of microspheres, (A) SF microspheres under optical microscope, ×10, (B) SAmicrospheres under optical microscope, ×10如图 2.1 所示，丝素蛋白微球成球性好，且无粘着现象，海藻酸钠微球成球性不好，无粘着现象；如表 2.2 所示，丝素蛋白微球粒径偏小，且溶胀倍数偏小，不适合单独用于肝动脉栓塞手术，而海藻酸钠微球的粒径大小和溶胀倍数适合用于肝动脉栓塞微球。所以这两种微球都不能单独作为栓塞微球用于肝动脉栓塞手术中，可通过海藻酸钠对丝素蛋白进行改性从而改善其性能，制备出粒径大小和溶胀倍数合适，成球形好，无粘着现象的改性丝蛋白肝动脉栓塞微球。2.3.3 单因素考察微球采用乳化交联法制备而成，微球制备过程中原料含量及制备条件的改变必会影响微球粒径、溶胀倍数、跨度及成球特性。作为微球的主要成分，SF 和 SA 的

可见微球成球性好，几乎无粘着现象，图3.1B 为微球溶胀后的宏观形态，可见微球表面光滑，流动性好，无粘着现象。图 3.1C~F为干球在电子扫描显微镜下的微观形态，可见微球成球性好，几乎无粘着现象，与光镜下观察结果一致，微球表面可见有细小凹陷，是由于微球的冷冻干燥过程造成。

第三章 改性丝蛋白肝动脉栓塞微球的表征与特性考察的 68.47%，200-300μm 的占总数的 9.82%，300-550μm 以上的占总数的 5.14%。平均粒径为 141.839μm，跨度为 0.972。40-200μm 为适合用作人体肝动脉栓塞的栓塞微球的粒径要求，若小于 40μm 微球有可能通过肝毛细血管系统进入到如脾脏、肺等的非靶向器官，超过 200μm 不能栓塞末梢动脉，易造成侧支循环。由图可见绝大多数微球在标准范围内，且粒径大小较为均一，为肝动脉栓塞提供了可能。
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本文编号：2837089