具有水溶性的金属有机骨架的构建及其抗菌活性研究

发布时间：2020-10-13 17:32

　　 在日常生活中,细菌可以帮助人类做很多有用的事情,例如分解垃圾、净化水质、合成多种维生素等。然而,部分细菌能够引起全身性感染疾病,如幽门螺杆菌感染会引发胃炎,部分患者会出现胃溃疡,甚至出现胃癌。因此大量种类的抗生素,如β内酰胺类、糖肽类等在临床被用于治疗各种细菌感染。然而,由于抗菌药物的廉价和易获得性使其成为被滥用最严重的药物,从而导致细菌耐药性产生。因此,合成和筛选新的抗菌药物势在必行。近年来,新型纳米材料的抗菌活性引起了研究者广泛的关注,例如,碳纳米管、石墨烯、水凝胶、金属有机骨架(Metal-Organic Framework,MOF)等。而其中MOF尤其受到关注,这主要得益于其良好的生物可降解性,在体内MOF材料通过生物降解的方式使具有抗菌活性的金属离子逐渐缓释,有效避免了高浓度金属离子的毒性。然而,MOF抗菌活性的研究尚处于起步阶段,这主要是因为大多数MOF水溶性和水稳定性较差,从而限制了 MOF生物活性的深入研究。基于以上研究背景,本论文开展了以下工作:首先,利用4种极性较大的季铵盐型两性羧酸配体N-羧乙基-(3,5-二羧酸)溴化吡啶(H3CedcpBr)、N-羧甲基-(3,5-二羧酸)溴化吡啶(H3CmdcpBr)、4-竣基-(3,5-二羧酸苄基)溴化吡啶(H3CdcbpBr)、3-羧基-(3,5-二羧酸苄基)溴化吡啶(H3CdcbpBr)、辅助配体4,4'-联吡啶(bipy)和邻菲罗啉(phen)与金属离子Ag(Ⅰ)、Cu(Ⅱ)和Zn(Ⅱ)反应构筑得到了6个MOF化合物,分别为[Ag2(Cedcp)]n(1),{[Ag4(Cmdcp)2(H20)4]·4H20}n(2),[Cu(Cdcbp)(bipy)(H20)2]n(3),[Cu(Cdcbp)(bipy)(H20)]n(4),[Cu(Cdcbp)2(phen)·4H20]n(5)和[Zn(Cdcbp)2(bipy)2·H2O]n(6)。化合物1-6通过红外光谱、元素分析、X-射线单晶衍射进行了结构表征。单晶结构分析表明,化合物1为三维结构,化合物2、3、4和6为两维结构,化合物5为一维结构。此类化合物中金属离子均被有机配体层层包裹,并且表现出良好的水稳定性和水溶性,为其抗菌活性的研究提供了可能性。其次,采用微量肉汤培养稀释法对合成出的6个MOF进行了 8个菌种的活性初筛。初筛实验结果表明,基于Ag(Ⅰ)构建的MOF 1和2有显著的抗菌活性。MOF 1(18.68 μM)对痤疮丙酸杆菌ATCC6919和金黄色葡萄球菌ATCC25923的抑菌率分别为86.86±0.16%和87.67±0.28%,对其他菌种无明显活性。而MOF 2(10.04 μM)对每种菌的抑菌率均在70%以上,且对大肠埃希菌ATCC25922、白色念珠菌ATCC2002和铜绿假单胞杆菌ATCC27853这三种菌的抑菌率均在90%以上。最后,我们对MOF 1和2的抗菌活性进行了深入的研究。金黄色葡萄球菌的SEM实验结果表明:两种MOF均可使细菌形态发生明显的变化,证明MOF 1和2具有显著的抗菌活性。MOF 1和2的溶血毒性实验结果表明,MOF 1的溶血毒性极低,溶血率仅为2.03±1.08%(18.90μM),而MOF 2溶血率为16.90±2.34%(10.04 μM)。我们还探究了两种MOF及其组分的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)。结果表明,MOF1对痤疮丙酸杆菌和金黄色葡萄球菌的MIC值均为37.84 μM;MOF 2对8种菌的MIC在2.51～10.04 μM之间,而配体无明显抗菌活性,Ag+的MIC值要远远高于两种MOF,说明形成MOF结构是抗菌活性的必要条件,同时部分抗菌活性可能来源于Ag+的释放。最后进行了MOF1和2的大肠埃希菌杀菌动力学实验,实验结果表明,MOF 2在极短的时间(60 min)即可发挥抗菌作用。综上所述,本论文设计合成了 6个具有良好水溶性的MOF材料,并研究了其对8种菌的抗菌活性进行的初筛,结果显示基于Ag+构建的MOF较Ag+和配体具有更好的抗菌活性。因所合成出的化合物的数量较少,目前很难得出明确的构效关系,但是,本课题的研究对于合成和筛选新型MOF用于抗菌活性研究具有一定的指导意义。
【学位单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R318.08;O641.4
【部分图文】：

Ｍｍ?ｃｌｕｓｔｅｒ?［Ｃｏ，（Ｈ：〇Ｘ〇：ＣＲ）４（Ｈ：０）４］??Ａ舍??图１．１?ＴＤＭ８—与钴离子形成的多面体配位构型（碳，灰色；氧，红色；钴，洋红色）??Ｆｉｇｕｒｅ?１．１?Ｔｈｅ?ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ?ｍｏｄｅ?ｏｆ?ｔｈｅ?ＴＤＭ８－?ａｎｉｏｎ?ａｎｄ?ｃｏｂａｌｔ?ｃａｔｉｏｎｓ?ｄｉｓｐｌａｙｉｎｇ?ｐｏｌｙｈｅｄｒａｌ??ｇｅｏｍｅｔｒｙ?（ｃａｒｂｏｎ，?ｇｒｅｙ；?ｏｘｙｇｅｎ，?ｒｅｄ；?ｃｏｂａｌｔ，?ｍａｇｅｎｔａ）．??２０１４年，Ｌｕ等人［４５］以含羟基和吡啶基的芳香羧酸为配体在水热条件下合??成?了两种新型的?Ａｇ?ＭＯＦｓ?［Ａｇ２（０－ＩＰＡ）（Ｈ２０），（Ｈ３０）］?（１，ＨＯ－Ｈ２ＩＰＡ?＝??５－ｈｙｄｒｏｘｙｉｓｏｐｈｔｈａｌｉｃ?ａｃｉｄ）和［Ａｇ５（ＰＹＤＣ）２（ＯＨ）］?（２，Ｈ２ＰＹＤＣ?＝?ｐｙｒｉｄｉｎｅ－３，??５－ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ?ａｃｉｄ）。合成出的两种ＭＯＦｓ具有由不同棒状分子组成的三维结构。??这两种ＭＯＦｓ的结构都有利于银离子的缓慢释放。作者分别选择了革兰氏阴性??菌大肠杆菌和革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌作为模型，进行了一系列实验研究。??采用光密度测定法［４６］测定化合物１和２的ＭＩＣ值。化合物１和２对大肠杆菌的??ＭＩＣ分别为５－１０和１０－１５?ｐｐｍ

??［Ａｇ２（Ｃｅｄｃｐ）］分子（图２．１ａ）。在ＭＯＦ?１的空间结构中，Ａｇ（ｌ）与Ａｇ（ｌ）之间通过??一个／＾５〇／２：／７３）－＜：００的两个０进行链接，Ａｇ⑵与Ａｇ⑵之间通过一个??／／５〇７２：／７３）－ＣＯＯ?的两个?０?和一个?／／５〇７２：；７３）－ＣＯＯ?的中?／／３－０?进行链接，Ａｇ⑴与??Ａｇ⑵之间通过一个妁（Ｗ）－ＣＯＯ，?一对／／５Ｇ／２：ａ７３）－ＣＯＯ中的一个羧基上；／３－０??和另一个羧基上的／７２－〇链接，如此链接在《轴方向形成一维链状结构（图??２．１ｂ－ｅ）。该一维链状结构通过配体上羧基与相邻的六根链相连，从而形成结构??紧密的三维结构（图２．Ｉｆ）。化合物１的重要键长与键角详见表２．２。??（ｄ）?．?？?．?？?．?（ｅ）?（ｆ）??？參??图２．１?（ａ）?ＭＯＦ?１不对称单元结构；沿ｃ轴（ｂ）和ａ轴（ｃ）方向观测到的Ａｇ＋与配体上的羧基??形成的一维链状结构；沿ｃ轴（ｄ）和ａ轴（ｅ）方向观测到的Ａｇ＋与配体形成的一维链状结构；??（ｆ）化合物１沿〇轴观察到的三维结构，原子颜色：Ａｇ（ｌ）（蓝绿色），Ａｇ（２）（绿松石色），??０?（红色）

２．２．３?化合物［Ｃｕ（Ｃｄｃｂｐ）（ｂｉｐｙ）（Ｈ２０）２｜ｎ（３）的晶体结构??化合物３属于单斜晶系，空间群为Ｃ２／ｃ，其每个不对称单元中含有两个占??有率为０．５的Ｃｕ２＋，两个半个ｂｉｐｙ分子，一个Ｃｄｃｂｐ分＋和两个水分子（图２．３ａ），??Ｃｄｃｂｐ配体苯环上的两个羧基以单齿方式依次链接Ｃｕ（丨Ｉ），在Ｚ轴方向形成一维??链状结构。相邻的一维链状的距离近似一个ｂｉｐｙ配体长度加上两个Ｃｕ－Ｎ键长，??因此，该链状结构在ｙ轴方向进一步通过ｂｉｐｙ链接，在６ｃ面形成二维网格状??结构（图２．３ｂ）。值得一提的是，配体嗡环上的羧基未能与金属离子进行配位，??只是起到电荷平衡的作用。化合物３的重要键长与键角详见表２．４。??Ｗ?ｌ?，轉減??图２．３（ａ）ＭＯＦ３不对称单元结构；（ｂ）ＭＯＦ３的二维网格平面结构，原子颜色：Ｃｕ⑴（蓝??绿色），Ｃｕ（２）（绿松石色），Ｏ?（红色），Ｎ?（蓝色），Ｃ?（黑色）??Ｆｉｇｕｒｅ?２．３?（ａ）?Ｔｈｅ?ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ?ｕｎｉｔ?ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ?ｉｎ?３；?（ｂ）?Ｔｈｅ?ｔｗｏ?ｇｒｉｄ?ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ?ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ?ｆｏｒ?３．??Ｃｏｌｏｒ?ｃｏｄｅｓ：?Ｃｕ（ｌ）?（ｔｅａｌ）
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本文编号：2839470