石墨烯及其衍生物与生物环境的相互作用及其应用

发布时间：2020-10-24 13:49

　　 石墨烯及其衍生物因其独特的理化性质,在生物医学领域具有广阔的应用前景,包括药物递送、基因转染、抗菌、生物成像、光热治疗等。由于存在大的比表面积,进入机体后石墨烯会吸附各种生物大分子,这些生物大分子将赋予石墨烯新的生物学身份,因此研究石墨烯与蛋白质的相互作用是理解石墨烯生物效应和指导石墨烯安全应用的重要基础。作为潜在的抗菌药物,石墨烯可以通过力学作用破坏细胞膜或者诱导氧化应激杀死细菌,然而光照对石墨烯抗菌能力的影响和相关机制仍有待探索。作为一种新型的荧光探针,石墨烯量子点(GQD)可用于成像、分析、检测等领域,但是其安全性及机制仍有待研究。在本论文中,通过实验与理论模拟相结合,我们研究了石墨烯吸附血液蛋白的过程及机制,并发展石墨烯用于治疗蛋白质误折叠相关的疾病。随后,分析了氧化石墨烯(GO)光照下的抗菌能力以及材料在生物环境中的光转化,并初步探讨其作用机制。最后,系统地研究了GQD光照前后细胞氧化应激状态的变化、机制以及生物学效应。本论文主要的研究方法、内容和结论如下:1、通过实验(原子力显微镜、荧光光谱、表面等离子共振技术等)和理论模拟(分子动力学模拟)相结合,首先研究了石墨烯对血液中四种高丰度蛋白质的动力学吸附。结果发现,相比于碳纳米管,石墨烯具有极强的吸附蛋白质能力,石墨烯对不同蛋白质表现出不同的负载量、亲和力、吸附模式,表明石墨烯吸附蛋白质具有选择性。分子动力学模拟的结果表明除了疏水相互作用,石墨烯的π平面与蛋白质芳香性氨基酸之间的π-π相互作用是吸附过程的主要导向力。而且蛋白质的吸附可以显著降低石墨烯的细胞毒性。本工作对理解石墨烯的生物效应机制和发展其生物医学应用具有重要的意义。2、基于对石墨烯和蛋白质相互作用的理解,进一步研究了石墨烯对阿尔茨海默病(AD)中成熟的淀粉样纤维的清除作用。目前,关于阿尔茨海默病并无有效的治疗方法,临床上只能改善AD的某些症状,但无法从根本上阻止病情的逐步恶化。本工作发现GO不仅能够抑制Aβ单体的纤维化,而且能够破坏成熟的淀粉样纤维,而Aβ蛋白纤维化则是AD主要的病理学特征,因此GO可以作为一种AD的潜在药物。分子动力学模拟的结果显示石墨烯片层既能够嵌入到淀粉样纤维中,也能够将Aβ单体从纤维中逐步抽提。最后,细胞实验证实GO能够降低Aβ纤维引起的氧化应激和细胞毒性。本工作通过研究石墨烯与淀粉样蛋白的作用过程及机制,表明石墨烯可以作为一种潜在药物用于治疗AD等蛋白质构象疾病。3、随后研究了GO在太阳光光照下的抗菌机制及材料自身的光转化过程。作为一种新型的潜在抗菌药物,石墨烯抗菌机制主要包括石墨烯与细胞膜的相互作用以及石墨烯诱导的氧化应激。本工作发现在太阳光光照下GO的抗菌活性显著增强。借助电子自旋共振光谱,检测到光照下GO产生了强氧化性,能够快速氧化一系列的抗氧化剂,并且发现强氧化性直接来自于光生空穴。最后,紫外-可见光谱、X射线光电子能谱等证实大量滞留在GO表面的光生电子可以显著加快GO自身的光还原过程。本工作首次报道了光照可以显著增强GO的抗菌能力,并且揭示了新的抗菌机制,有助于进一步拓展石墨烯及其衍生物在抗菌领域的应用。4、最后,系统地研究了GQD这一特殊的石墨烯衍生物在光照前后抗氧化/促氧化活性的转换及机制。发现GQD能够有效清除活性氧,从而保护细胞免受氧化应激的损伤。但是,在405 nm激发光的照射下,GQD具有显著的氧化性;使用电子自旋共振光谱首次发现了GQD光照后产生多种自由基并分析其作用机制,发现单线态氧来源于光照后产生的电子转移和能量转移,羟基自由基和超氧阴离子来源于电子激发后产生的电子-空穴对。光照产生的自由基加剧了细胞的脂质过氧化,并且严重破坏了细胞的氧化还原平衡,从而表现出明显的光毒性。本工作发现了不同环境下石墨烯量子点抗氧化/促氧化活性的转换,并探讨其作用机制,为GQD的合理应用提供了理论基础。在本论文中,我们研究了石墨烯及其衍生物与蛋白质的相互作用以及在蛋白质构象疾病中的应用;发现光照可以显著增加石墨烯的抗菌活性,揭示其抗菌活性的增强源于光生空穴;探讨了不同环境下石墨烯量子点抗氧化/促氧化的转换和机制。本论文对理解这种新型的二维碳纳米材料的生物效应及发展其潜在生物应用具有重要的意义。
【学位单位】：苏州大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2016
【中图分类】：O613.71;R318
【部分图文】：

图 1-1 几种主要的石墨烯衍生物及其结构特征[29]单层石墨烯在电学、力学等方面独特的性质已经引起了人们广泛的关注[1-4]。目前，石墨烯的制备方法主要包括机械剥离法、化学气相沉积法、晶体外延生长法、氧化石墨还原法[31-34]等。理想的单层石墨烯由平面六边形晶格组成，石墨分子可以被看作是多层石墨烯推垛在一起。石墨烯片层中每个碳原子均为 sp2杂化，并贡献出一个电子以形成大 π 键[35-37]，π 电子可以在平面间自由移动，使石墨烯具有良好的导电性。少数层石墨烯可以被认为是由 2-10 层片状石墨烯堆垛而成。最初，少数层石墨烯只是作为单层石墨烯的副产物或前体，但是，其特殊的电学性能使其在纳米电子学领域获得了人们广泛的关注。以双层石墨烯为例，过去人们认为天然石墨主要采用 AB 堆积方式。但是，2009 年，Liu 等[38]利用高分辨率透射电镜首次发现了 AA 堆积模式的双层石墨烯。随后，少数层石墨烯的各种堆积方式相继报道[39-41]，说明电子传导的性质与层间相互作用和堆积方式有很大的关系。

图 1-2 纳米颗粒在聚集、过滤或干燥过程中稳定性的变化对比表面积的影响[29]（A）球状纳米颗粒（B）片状纳米颗粒是石墨烯及其衍生物的另一个重要参数，因为它与比表面的石墨烯来说，可以用简单的公式 A/m = 2/ρd 来表示两者A/m 表示单位质量的比表面积；ρ 表示材料材料密度；d厚度可以由 d=Nlayerd1计算得出，Nlayer就是石墨烯片层数度，即 0.34 nm。说明石墨烯的比表面积与层数呈反比。力随着层数的增加而逐渐降低。在表征过程中，我们常常母等基底上使用原子力显微镜进行表征。墨烯的比表面积没有影响，但是尺寸的变化与细胞对材料

第一章 石墨烯及其衍生物与生物环境的相互作用及其应用另外，石墨烯也可以吸附一些内源性或外源性的金属离子[64-66]，经过修饰的石墨烯可以通过螯合的方式结合一些金属离子用于成像、治疗应用[66]，比如，吸附铜离子可用于介导与 DNA的相互作用[65]。1.4.2 核酸石墨烯及其衍生物与核酸的相互作用在生物分析领域已取得了一系列重要的进展。2009 年，Lu 等人[67]首次报道了石墨烯对单链 DNA 的吸附过程，并用于对目标 DNA 的检测（图 1-3）。结果发现，GO 能够吸附荧光标记的单链 DNA，并将其荧光信号淬灭；但是，当加入与单链 DNA 互补的 cDNA 以后，两条单链DNA 迅速结合为刚性的双链结构，淬灭的荧光信号得到恢复，因此可以用于DNA 的检测。机制分析的结果发现[68]，单链 DNA 核苷酸中的碱基通过 π-π 相互作用吸附到石墨烯的疏水表面，但是 cDNA 引入后氢键的作用力使得两条单链DNA 形成稳定的双链结构，并脱离石墨烯表面。基于此原理，人们设计了许多生物传感器用于 DNA、蛋白等的分析检测[69]。
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本文编号：2854548