CERKL通过NAD依赖的去乙酰化酶SIRT1调节自噬

发布时间：2020-05-17 22:13

【摘要】：自噬是一个自我降解途径,对维持细胞内稳态有着重要的意义。自噬的失调会导致癌症、免疫疾病以及神经退行性等疾病的发生。在视网膜中自噬对维持感光细胞和RPE的稳态有着重要作用。RPE中自噬通过一条非经典通路参与到RPE的吞噬功能中,通过降解感光细胞脱落的外节并循环利用其中的物质,维持感光细胞的视觉功能。视网膜色素变性是一类具有遗传性的神经退行性疾病,是人类遗传性致盲的主要原因之一。CERKL是2004年克隆出来的视网膜变性致病基因。本文中,我们利用cerkl敲除斑马鱼,结合细胞实验对CERKL突变导致视网膜色素变性的生理机制和CERKL的分子功能继续研究和探讨。体内体外的实验表明,抑制或者敲除CERKL的表达会导致细胞中自噬水平的降低,提示自噬受损可能是cerkl敲除斑马鱼感光细胞变性的重要原因。研究发现,CERKL对自噬的调节是通过SIRT1实现的。SIRT1是自噬乙酰化/去乙酰化的主要调节蛋白。在CERKL缺失的视网膜和细胞中,SIRT1的蛋白水平均下调。在干扰CERKL表达的细胞中ATG5和ATG7的乙酰化水平升高。这表明CERKL通过SIRT1调节自噬。同时过表达SIRT1能够回补干扰CERKL表达细胞中下调的自噬水平,而在干扰SIRT1表达的细胞中,CERKL失去了对自噬的调控能力。这些结果表明CERKL对自噬的调节依赖于SIRT1。进一步研究表明,CERKL在蛋白水平上调节SIRT1。干扰CERKL表达后,SIRT1的半衰期显著缩短,而过表达CERKL后SIRT1的蛋白稳定性增加。SIRT1的稳定性受到其27和47两个丝氨酸位点的磷酸化调节。通过对这两个位点的检测,我们发现CERKL能够调节这两个位点的磷酸化修饰,并通过对SIRT1磷酸化修饰调节SIRT1的蛋白质稳定性。此外我们还发现CERKL与SIRT1之间存在直接的相互作用,SIRT1的磷酸化修饰会影响SIRT1与CERKL的相互作用,SIRT1的27位丝氨酸被磷酸化后与CERKL的相互作用能力减弱。综上所述,我们发现CERKL通过与SIRT1相互作用调节SIRT1的磷酸化和蛋白质稳定性,进而在视网膜细胞中调控自噬。在cerkl敲除斑马鱼中,Cerkl缺失导致Sirt1被降解,自噬受到抑制,最终导致感光细胞变性。本论文揭示了新的视网膜中调控和维持自噬的分子机制,对于这类疾病的预防和治疗具有潜在的应用价值。
【图文】：

1图 1.1 光在眼睛中的传导途径。光线从眼球前方的瞳孔射入，穿过角膜、晶状体和玻璃体（①），投射到视网膜上。视网膜位于眼球后方，光线到达视网膜色素上皮后经反射被感光细胞识别（②），光信号在感光细胞中被转化为电信号，经由水平细胞、双极细胞和无长突细胞传导到视神经节细

图 1.2 视网膜结构。（A）人视网膜 HE 染色结果。（B）视网膜结构示意图。R：视杆细胞，视锥细胞，HC：水平细胞，BC：双极细胞，，AC：无长突细胞，RGC：神经节细胞。（C）人视膜的三维结构示意图。Figure 1.2 Schematic diagram of human retinal structure. （A）and (B) Schematic diagram of hum
【学位授予单位】：华中科技大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R774.13

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本文编号：2669264