菲并咪唑衍生物的抗肿瘤活性及其诱导鼻咽癌CNE-1细胞凋亡的作用机制
发布时间：2021-02-12 05:31
在当前世界疾病谱中,恶性肿瘤位居死因顺位前列,成为严重危害人类生命健康的重要疾病之一。多样化的治疗策略中,化学药物治疗仍占据肿瘤治疗的核心地位。常用抗肿瘤药物虽然对肿瘤细胞有着较强的抑制作用,但对于正常组织的毒副作用以及长时间应用后产生的耐药性限制其临床应用。因此,寻找具有良好抗肿瘤活性且对正常组织毒性低的药物,成为当前研究者的工作重点与难点。据报道,咪唑环是含富电子的含氮杂环,有利于其衍生物与多种治疗靶标结合,在抗肿瘤、抗菌和抗病毒等方面表现良好的生物活性。另外,1,10-邻菲啰啉是研究较为广泛的N-杂环平面鳌合剂之一,良好的刚性平面结构和大共轭结构能影响DNA结构,在抗肿瘤、抗菌等方面也有着广泛应用。本课题在此理论基础上,合成了一系列菲并咪唑衍生物,筛选出体外抗肿瘤活性较好的化合物,并通过细胞生物学、分子生物学和实验动物模型探究其体内抗肿瘤活性及其抗肿瘤作用机制。本文的具体研究工作如下:（1）通过改变菲并咪唑衍生物上的取代基团及取代基团位置,设计合成了一系列含不同卤素元素的菲并咪唑衍生物,并运用电喷核磁共振技术（NMR）和电喷雾电离质谱（ESI-MS）对目标化合物的结构进行表征。（...
【文章来源】：广东药科大学广东省
【文章页数】：82 页
【学位级别】：硕士
【图文】：
烷化剂类抗肿瘤药Fig.1-1Alkylationagentclassofantitumordrugs
广东药科大学硕士研究生学位论文4常见的抗代谢类药物如叶酸拮抗剂甲氨蝶呤（图1-2），通过抑制二氢叶酸还原酶活性阻止四氢叶酸合成，其抗肿瘤谱较广，副作用主要在消化系统反应、骨髓抑制等。此外，培美曲塞（图1-2）是以多靶点抗叶酸制剂，能够使细胞周期停滞于S期，从而抑制肿瘤细胞的生长[12]。嘧啶类药物主要是尿嘧啶衍生物和胞嘧啶衍生物，该类化合物主要通过抑制嘧啶的生物合成而起到抗肿瘤作用，如氟尿嘧啶（图1-2）、吉西他滨（图1-2）等。氟尿嘧啶主要针对消化道系统肿瘤或实体瘤，副作用多为神经毒性以及消化系统疾病[13]。嘌呤类拮抗剂通过干扰正常嘌呤的作用，抑制DNA和RNA的合成，从而抑制肿瘤细胞的增殖，如6-巯基嘌呤（图1-2）、6-硫鸟嘌呤（图1-2）等。图1-2抗代谢类抗肿瘤药Fig.1-2Antimetabolicagentclassofantitumordrugs1.2.2.3天然类抗肿瘤药物天然类抗肿瘤药物多利用现代科学技术揭示中草药中特殊成分的药理作用以发掘其抗肿瘤作用机制，多根据天然来源分为植物类和抗生素类。植物类中的有丝分裂抑制剂主要通过作用于细胞的微管蛋白而抑制细胞分裂，如紫杉醇（图1-3）常用于治疗乳腺癌、卵巢癌及肺癌的化疗药物，微管及微管蛋白二聚体在药物作用下失去动态平衡，促使和诱导微管蛋白聚合防止解聚，稳定微管从而达到抑制细胞有丝分裂[14]。喜树碱类的羟基喜树碱（图1-3）作用于拓扑异构酶I，使细胞DNA复制、转录受阻，导致细胞DNA断裂。长春新碱、长春瑞滨主要用药非小细胞肺癌、乳腺癌治疗，副作用以血液毒性及神经毒性常见。抗生素类多为链霉菌素属培养的抗生素类化合物，通过影响核酸的功能与合成而发挥抗肿瘤作用，例如放线菌素、米托蒽醌，多柔比星，这些药物可使依赖拓扑异构酶Ⅱ的DNA发生断裂，同时可以嵌入
广东药科大学硕士研究生学位论文5断裂后形成DNA碎片，主要用于头颈部肿瘤、食管癌等，不良反应以消化道和皮肤色素沉着常见。图1-3天然产物类抗肿瘤药Fig.1-3Naturalproductclassofantitumordrugs1.2.2.4激素和激素拮抗剂类多数情况下激素的分泌与肿瘤的发生密切相关，对肿瘤的生长也可产生直接或间接的作用。激素类药物与胞内胞浆特异性受体结合直接在细胞水平上产生作用，抑制或刺激激素的产生及活性。如肾上腺皮质激素可对于富含特异性细胞质受体的淋巴瘤产生溶解作用或产生间接抗肿瘤作用；临床常用的地塞米松除了溶解淋巴细胞外，大剂量用药时还可抑制细胞的有丝分裂，副作用主要是长期使用后可导致机体代谢紊乱和肾上腺皮质功能亢进；雌激素拮抗剂能够与雌激素发生竞争性结合，通过与肿瘤细胞的雌激素受体形成复合物从而对影响细胞生长的基因启动区域产生控制作用，例如他莫昔芬（图1-4），不良反应主要可见胃肠道反应及继发性抗激素作用；芳香化酶抑制剂是抑制雄激素向雌激素转化，主要通过抑制外周组织芳香化酶活性，同时不影响孕激素和糖皮质激素的合成，如阿纳托唑（图1-4）、来曲唑（图1-4）等。
【参考文献】：
期刊论文
[1]The prevalence and prevention of nasopharyngeal carcinoma in China[J]. Malcolm J. Simons. 癌症. 2011(02)
本文编号：3030336
【文章来源】：广东药科大学广东省
【文章页数】：82 页
【学位级别】：硕士
【图文】：
烷化剂类抗肿瘤药Fig.1-1Alkylationagentclassofantitumordrugs
广东药科大学硕士研究生学位论文4常见的抗代谢类药物如叶酸拮抗剂甲氨蝶呤（图1-2），通过抑制二氢叶酸还原酶活性阻止四氢叶酸合成，其抗肿瘤谱较广，副作用主要在消化系统反应、骨髓抑制等。此外，培美曲塞（图1-2）是以多靶点抗叶酸制剂，能够使细胞周期停滞于S期，从而抑制肿瘤细胞的生长[12]。嘧啶类药物主要是尿嘧啶衍生物和胞嘧啶衍生物，该类化合物主要通过抑制嘧啶的生物合成而起到抗肿瘤作用，如氟尿嘧啶（图1-2）、吉西他滨（图1-2）等。氟尿嘧啶主要针对消化道系统肿瘤或实体瘤，副作用多为神经毒性以及消化系统疾病[13]。嘌呤类拮抗剂通过干扰正常嘌呤的作用，抑制DNA和RNA的合成，从而抑制肿瘤细胞的增殖，如6-巯基嘌呤（图1-2）、6-硫鸟嘌呤（图1-2）等。图1-2抗代谢类抗肿瘤药Fig.1-2Antimetabolicagentclassofantitumordrugs1.2.2.3天然类抗肿瘤药物天然类抗肿瘤药物多利用现代科学技术揭示中草药中特殊成分的药理作用以发掘其抗肿瘤作用机制，多根据天然来源分为植物类和抗生素类。植物类中的有丝分裂抑制剂主要通过作用于细胞的微管蛋白而抑制细胞分裂，如紫杉醇（图1-3）常用于治疗乳腺癌、卵巢癌及肺癌的化疗药物，微管及微管蛋白二聚体在药物作用下失去动态平衡，促使和诱导微管蛋白聚合防止解聚，稳定微管从而达到抑制细胞有丝分裂[14]。喜树碱类的羟基喜树碱（图1-3）作用于拓扑异构酶I，使细胞DNA复制、转录受阻，导致细胞DNA断裂。长春新碱、长春瑞滨主要用药非小细胞肺癌、乳腺癌治疗，副作用以血液毒性及神经毒性常见。抗生素类多为链霉菌素属培养的抗生素类化合物，通过影响核酸的功能与合成而发挥抗肿瘤作用，例如放线菌素、米托蒽醌，多柔比星，这些药物可使依赖拓扑异构酶Ⅱ的DNA发生断裂，同时可以嵌入
广东药科大学硕士研究生学位论文5断裂后形成DNA碎片，主要用于头颈部肿瘤、食管癌等，不良反应以消化道和皮肤色素沉着常见。图1-3天然产物类抗肿瘤药Fig.1-3Naturalproductclassofantitumordrugs1.2.2.4激素和激素拮抗剂类多数情况下激素的分泌与肿瘤的发生密切相关，对肿瘤的生长也可产生直接或间接的作用。激素类药物与胞内胞浆特异性受体结合直接在细胞水平上产生作用，抑制或刺激激素的产生及活性。如肾上腺皮质激素可对于富含特异性细胞质受体的淋巴瘤产生溶解作用或产生间接抗肿瘤作用；临床常用的地塞米松除了溶解淋巴细胞外，大剂量用药时还可抑制细胞的有丝分裂，副作用主要是长期使用后可导致机体代谢紊乱和肾上腺皮质功能亢进；雌激素拮抗剂能够与雌激素发生竞争性结合，通过与肿瘤细胞的雌激素受体形成复合物从而对影响细胞生长的基因启动区域产生控制作用，例如他莫昔芬（图1-4），不良反应主要可见胃肠道反应及继发性抗激素作用；芳香化酶抑制剂是抑制雄激素向雌激素转化，主要通过抑制外周组织芳香化酶活性，同时不影响孕激素和糖皮质激素的合成，如阿纳托唑（图1-4）、来曲唑（图1-4）等。
【参考文献】：
期刊论文
[1]The prevalence and prevention of nasopharyngeal carcinoma in China[J]. Malcolm J. Simons. 癌症. 2011(02)
本文编号：3030336
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