施奈德结晶状角膜营养不良的分子基础与临床研究进展
发布时间：2021-02-16 03:34
施奈德结晶状角膜营养不良（SCCD）是一种稀有的常染色体显性遗传病,其发病部位在眼角膜,伴有结晶状沉淀,双眼发病,家族遗传性,男女患病几率均等。临床研究揭示角膜结晶状混浊化成因是胆固醇、磷脂等脂质在角膜上皮下和基质中异常积累。SCCD的发生与UBIAD1基因突变后脂质代谢异常有关,但是致病的分子机制未知。本文综述了SCCD的发现发展历史、发病分子基础与临床研究,为SCCD的诊疗以及致病分子机制的阐明提供参考。
【文章来源】：国际眼科杂志. 2020,20(05)北大核心
【文章页数】：4 页
【部分图文】：
患者为72岁女性，角膜混浊化严重，角膜中央外周薄雾化，弧状类脂积累多。
Takeuchi等[14]发现了一个新的人类cDNA分子,将其命名为B120。使用荧光原位杂交方法检测到该基因定位于1号染色体p35～36.1,将该基因片段导入表达载体后,转入Cos1,C3H/10T1/2和NIH/3T3细胞后,检测到细胞质中出现了球形小泡,使用电子显微镜和免疫组化染色的方法鉴定该小泡为脂肪液滴。该结果证明B120基因与细胞内的脂质代谢相关,在不同细胞(包括成纤维细胞)中过表达B120基因,可以导致细胞内脂质沉积,出现脂肪小泡。眼角膜主要由成纤维细胞组成,所以B120基因的过表达可能与SCCD疾病产生相关[14],该研究与之前另一篇关于SCCD疾病发生可能是特定基因遗传紊乱造成的结论不谋而合[15]。随着分子生物学和分子遗传学的发展,新技术和方法的不断涌现,疾病发生与基因的关系被不断阐明。Auw-Hadrich等[16]利用分子遗传学的方法将眼角膜营养不良疾病与基因关联起来,他们将角膜营养不良疾病做了区分:BIGH 3基因突变可以导致角膜前膜营养不良,如Ⅰ型和Ⅱ型颗粒状角膜营养不良,Ⅰ型和ⅢA型晶格状角膜营养不良;9号染色体q34突变可以导致Ⅱ型晶格状角膜营养不良;16号染色体q22突变可以导致角膜斑点状营养不良;1号染色体p36突变可以导致 SCCD;20号染色体p11.2～q11.2突变可以导致施列丁后部多形性角膜营养不良。该文章综述了多种角膜营养不良疾病的发生与基因的关系,为SCCD疾病病因学的阐明奠定了分子基础。Riebeling等[17]报道了一个SCCD家系,该家系中66岁的母亲患有SCCD、Ⅳ型高脂蛋白血症和高胆固醇血症,她的一个儿子患有SCCD和高胆固醇血症同时伴有LDL-胆固醇含量升高。微卫星分析发现患病儿子与非患病儿子在1号染色体p34.1～p36,D1S228标签附近含有不同的等位基因。因此推测SCCD的发生与D1S228标签附近基因异常有关。早在1995年Amanda等[18]分析了马萨诸塞州中部两个瑞典-芬兰后人家系,分析了基因组中300个微卫星标记,90%以上的基因组序列被排除,推测SCCD的基座位于1号染色体p34.1～p36之间,通过单体型分析最终推测SCCD的基座位于D1S2663和D1S228两个标签之间16厘摩的间隔中。时隔8a后,同一科研团队Theendakara等[19]又收集了来自芬兰、土耳其、德国和美国的13个家系并做了精细分析,揭示SCCD基座位于D1S244和D1S3153两个标签之间1.58M碱基对内,该结果进一步缩小了SCCD基座在基因组中的定位,为筛选SCCD疾病的致病基因奠定了基础。Aldave等[20]筛选了两个家系SCCD基座区15个候选基因 (CORT, CLSTN1, CTNNBIP1, DFFA, ENO1, GPR157, H6PD, KIF1B, LOC440559, LZIC, MGC4399, PEX14, PGD, PIK3CD, SSB1),印证了之前报道中的17个单核苷酸多态性(SNP)位点,同时也发现了一批新的SNP位点,GPR157基因[c.795 C>T (Arg 218 Leu); c.811 C>T (Ala 223 Val)],MGC4399基因[c.1024 G>C (Leu 277 Leu)],和 H6PD基因[c.754 A>C (Asp 151 Ala)]。但是Aldave等[20]分析的15个候选基因并不是SCCD的致病基因,这已经排除了一半的候选基因,在剩余的基因中有2/3功能已知,本项工作为进一步揭示SCCD致病分子基础做了重要的指导。直至2007年,SCCD致病基因被发现,距离第一次报道该疾病已经过了80多年。 SCCD的病因是角膜局部脂质异常积累,在多数病例中发现血脂代谢紊乱。Orr等[21]在一个几代人的大家系中利用精细定位分析推测1.3Mbp间隔中候选基因UBIAD1的突变是引起SCCD的分子基础,并且在其他几个SCCD家系中发现了UBIAD1基因突变,UBIAD1是一个异戊烯转移酶,与载脂蛋白E相互作用,参与细胞内的胆固醇代谢,其具体分子机制未知。Weiss等[22]分析了6个SCCD家系中患者的DNA样本,排除了FRAP1、ANGPTL7两个基因,发现了UBIAD1基因突变与SCCD相关,在其中的5个家系中发现了第102位氨基酸由天冬氨酰突变为丝氨酸(N102S),该结果与Orr报道的一个家系中UBIAD1突变一致,另外一个家系中第177位氨基酸由甘氨酸突变为精氨酸(G177R)。UBIAD1基因编码一个异戊烯转移酶,参与体内的胆固醇合成,SCCD的产生可能与角膜中胆固醇的异常积累有关。根据研究结果推测SCCD的发病原因为UBIAD1基因突变,异戊烯转移酶功能受损,角膜中胆固醇等脂质代谢异常,导致脂质在角膜中积累、沉淀或结晶化。SCCD的分子基础经过多位科学家多年的努力终于被阐明,这一发现为SCCD疾病治疗与药物研发提供了分子靶标与参考。图2 患者为28岁女性，角膜上皮下近环状结晶。
患者为28岁女性，角膜上皮下近环状结晶。
【参考文献】：
硕士论文
[1]施奈德角膜营养不良的临床特点及基因突变分析[D]. 谭健文.复旦大学 2013
本文编号：3036080
【文章来源】：国际眼科杂志. 2020,20(05)北大核心
【文章页数】：4 页
【部分图文】：
患者为72岁女性，角膜混浊化严重，角膜中央外周薄雾化，弧状类脂积累多。
Takeuchi等[14]发现了一个新的人类cDNA分子,将其命名为B120。使用荧光原位杂交方法检测到该基因定位于1号染色体p35～36.1,将该基因片段导入表达载体后,转入Cos1,C3H/10T1/2和NIH/3T3细胞后,检测到细胞质中出现了球形小泡,使用电子显微镜和免疫组化染色的方法鉴定该小泡为脂肪液滴。该结果证明B120基因与细胞内的脂质代谢相关,在不同细胞(包括成纤维细胞)中过表达B120基因,可以导致细胞内脂质沉积,出现脂肪小泡。眼角膜主要由成纤维细胞组成,所以B120基因的过表达可能与SCCD疾病产生相关[14],该研究与之前另一篇关于SCCD疾病发生可能是特定基因遗传紊乱造成的结论不谋而合[15]。随着分子生物学和分子遗传学的发展,新技术和方法的不断涌现,疾病发生与基因的关系被不断阐明。Auw-Hadrich等[16]利用分子遗传学的方法将眼角膜营养不良疾病与基因关联起来,他们将角膜营养不良疾病做了区分:BIGH 3基因突变可以导致角膜前膜营养不良,如Ⅰ型和Ⅱ型颗粒状角膜营养不良,Ⅰ型和ⅢA型晶格状角膜营养不良;9号染色体q34突变可以导致Ⅱ型晶格状角膜营养不良;16号染色体q22突变可以导致角膜斑点状营养不良;1号染色体p36突变可以导致 SCCD;20号染色体p11.2～q11.2突变可以导致施列丁后部多形性角膜营养不良。该文章综述了多种角膜营养不良疾病的发生与基因的关系,为SCCD疾病病因学的阐明奠定了分子基础。Riebeling等[17]报道了一个SCCD家系,该家系中66岁的母亲患有SCCD、Ⅳ型高脂蛋白血症和高胆固醇血症,她的一个儿子患有SCCD和高胆固醇血症同时伴有LDL-胆固醇含量升高。微卫星分析发现患病儿子与非患病儿子在1号染色体p34.1～p36,D1S228标签附近含有不同的等位基因。因此推测SCCD的发生与D1S228标签附近基因异常有关。早在1995年Amanda等[18]分析了马萨诸塞州中部两个瑞典-芬兰后人家系,分析了基因组中300个微卫星标记,90%以上的基因组序列被排除,推测SCCD的基座位于1号染色体p34.1～p36之间,通过单体型分析最终推测SCCD的基座位于D1S2663和D1S228两个标签之间16厘摩的间隔中。时隔8a后,同一科研团队Theendakara等[19]又收集了来自芬兰、土耳其、德国和美国的13个家系并做了精细分析,揭示SCCD基座位于D1S244和D1S3153两个标签之间1.58M碱基对内,该结果进一步缩小了SCCD基座在基因组中的定位,为筛选SCCD疾病的致病基因奠定了基础。Aldave等[20]筛选了两个家系SCCD基座区15个候选基因 (CORT, CLSTN1, CTNNBIP1, DFFA, ENO1, GPR157, H6PD, KIF1B, LOC440559, LZIC, MGC4399, PEX14, PGD, PIK3CD, SSB1),印证了之前报道中的17个单核苷酸多态性(SNP)位点,同时也发现了一批新的SNP位点,GPR157基因[c.795 C>T (Arg 218 Leu); c.811 C>T (Ala 223 Val)],MGC4399基因[c.1024 G>C (Leu 277 Leu)],和 H6PD基因[c.754 A>C (Asp 151 Ala)]。但是Aldave等[20]分析的15个候选基因并不是SCCD的致病基因,这已经排除了一半的候选基因,在剩余的基因中有2/3功能已知,本项工作为进一步揭示SCCD致病分子基础做了重要的指导。直至2007年,SCCD致病基因被发现,距离第一次报道该疾病已经过了80多年。 SCCD的病因是角膜局部脂质异常积累,在多数病例中发现血脂代谢紊乱。Orr等[21]在一个几代人的大家系中利用精细定位分析推测1.3Mbp间隔中候选基因UBIAD1的突变是引起SCCD的分子基础,并且在其他几个SCCD家系中发现了UBIAD1基因突变,UBIAD1是一个异戊烯转移酶,与载脂蛋白E相互作用,参与细胞内的胆固醇代谢,其具体分子机制未知。Weiss等[22]分析了6个SCCD家系中患者的DNA样本,排除了FRAP1、ANGPTL7两个基因,发现了UBIAD1基因突变与SCCD相关,在其中的5个家系中发现了第102位氨基酸由天冬氨酰突变为丝氨酸(N102S),该结果与Orr报道的一个家系中UBIAD1突变一致,另外一个家系中第177位氨基酸由甘氨酸突变为精氨酸(G177R)。UBIAD1基因编码一个异戊烯转移酶,参与体内的胆固醇合成,SCCD的产生可能与角膜中胆固醇的异常积累有关。根据研究结果推测SCCD的发病原因为UBIAD1基因突变,异戊烯转移酶功能受损,角膜中胆固醇等脂质代谢异常,导致脂质在角膜中积累、沉淀或结晶化。SCCD的分子基础经过多位科学家多年的努力终于被阐明,这一发现为SCCD疾病治疗与药物研发提供了分子靶标与参考。图2 患者为28岁女性，角膜上皮下近环状结晶。
患者为28岁女性，角膜上皮下近环状结晶。
【参考文献】：
硕士论文
[1]施奈德角膜营养不良的临床特点及基因突变分析[D]. 谭健文.复旦大学 2013
本文编号：3036080
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