依据组胺及白三烯临床及实验相结合的变应性鼻炎个体化治疗策略探讨

发布时间：2017-09-14 16:20

  本文关键词：依据组胺及白三烯临床及实验相结合的变应性鼻炎个体化治疗策略探讨

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【摘要】：背景变应性鼻炎(Allergic rhinitis, AR)已成为全球性的慢性疾病,且呈逐年呈上升趋势。流行病学调查显示,全球有10%-25%的人受其困扰,欧洲AR平均患病率则为25%,我国成人AR平均患病率为11.4%。目前,公认的AR主要机制为体外环境中的变应原作用于特异反应性个体(atopy)后出现由免疫球蛋白IgE介导的Th2免疫反应占优的鼻腔黏膜慢性炎症,主要临床症状为喷嚏、清水样涕、鼻痒及鼻塞等不适,并可严重影响患者生活及工作,同时合并或加重支气管哮喘、鼻息肉等全身其它疾病。变应性鼻炎(Allergic Rhinitis,AR)发病的主要过程涉及Th2细胞功能亢进[5],进而释放一系列炎症介质引起鼻粘膜的慢性炎症反应,其中最主要的介质是组胺和白三烯。目前,最大的进展是,无论是在过敏反应的速发相还是迟发相都有白三烯的释放,这一发现改变了AR的治疗理念,使抗白三烯治疗成为与抗组胺治疗及鼻用激素治疗具有相等的地位。AR的治疗原则包括避免接触过敏原、宣传教育、药物控制及变应原特异性免疫治疗等。药物治疗是目前AR治疗的主要措施,也是国内控制症状的主要手段,常用药物包括鼻用糖皮质激素、口服抗组胺药以及抗白三烯药物等。目前临床上基本的控制药物包括二代抗组胺类药物、抗白三烯类药物及鼻用激素类三大类。多数文献报道已经出现了对鼻部症状采取控制性的治疗措施,也有大量的文献或Meta分析报道了采用上述三类药物治疗AR的不同组合方式,总的结果是联合用药优于单药治疗。但上述治疗模式的建立及评判依据仍然是建立在病人鼻部症状或生活质量等较为主观表现的基础上,而对于引起AR患者鼻部症状的体内过敏介质及其与鼻部症状之间的关联性研究不多,且尚少联合采用客观性较强的实验室指标作为研究项目。除了较早期知道的组胺介质在AR中发挥重要作用外,现在发现白三烯也同样在AR发病及产生鼻部症状方面发挥主要作用,但二者引起的症状种类有所不同或侧重。为了更客观的反应每个患者发病时的体内外实际情况,本研究设计依据AR鼻部主要症状表现、结合外周血及鼻分泌物中过敏反应主要介质组胺和白三烯D4含量检测对AR进行临床分组,设计多种治疗组合模式,观测治疗前后鼻部症状改善、组胺及白三烯D4含量改变、组胺H1受体及白三烯D4 (CysLTl)受体基因表达变化情况,同时观察哪种组合为最优治疗组合模式,为AR个体化治疗开拓新领域打下基础。目的探讨将组胺及白三烯(Cys-LT)主要临床表现和实验室检测结合在变应性鼻炎临床分型及个性化治疗模式选择的作用及意义。依据变应性鼻炎患者鼻部主要症状表现、结合外周血及鼻分泌物中过敏反应主要介质组胺和白三烯D4含量检测对AR进行临床分组,设计多种治疗组合模式,观测治疗前后鼻部症状改善、组胺及白三烯D4含量改变、组胺H1受体及白三烯D4 (CysL1T1)受体基因表达变化情况,同时探究最优治疗组合模式,为变应性鼻炎个体化治疗开拓新领域打下基础。方法2014年1月至2015年6月在南方医科大学珠江医院门诊就诊变应性鼻炎(AR)患者,结合其临床主要症状及外周血及鼻分泌物中组胺及白三烯含量测定综合评估后,分为喷嚏组、鼻塞组及混合组三个症状组,每组又分为以下四个处理组：喷嚏组分氯雷他定、氯雷他定+糠酸莫米松鼻喷剂、孟鲁司特钠+糠酸莫米松鼻喷剂及氯雷他定+孟鲁司特钠+糠酸莫米松鼻喷剂治疗组；鼻塞组分孟鲁司特钠、孟鲁司特钠+糠酸莫米松鼻喷剂、氯雷他定+糠酸莫米松鼻喷剂及孟鲁司特钠+氯雷他定+糠酸莫米松鼻喷剂；混合组分氯雷他定+糠酸莫米松鼻喷剂、孟鲁司特钠+糠酸莫米松鼻喷剂、氯雷他定+孟鲁司特钠及氯雷他定+孟鲁司特钠+糠酸莫米松鼻喷剂。各组统一治疗2周、4周及8周后采用鼻腔总症状及单项症状的VAS评分、症状评分的下降指数(Reducing Index, RI)及组胺和白三烯含量变化进行治疗前后的疗效评估。同时采用实时荧光定量PCR及Western Blot测定治疗前后组胺H1受体及白三烯D4(CysLTl)受体的mRNA及蛋白表达。实验数据用x±S表示,用SPSS 19.0版进行统计分析,数据符合正态分布,AR患者外周血、鼻分泌物中组胺及LTD4含量与健康对照组间对比采用两独立样本t检验,单一症状喷嚏、鼻塞评分与外周血、鼻分泌物中组胺及LTD4含量相关性分析采用Pearson相关性检验,显著性水平设定为0.05,双侧检验。P0.05被认为所检验的差别具有统计学意义。结果1.AR患者鼻部单一症状积分(喷嚏、鼻塞)与外周血及鼻分泌物中组胺及LTD4含量的相关性分析AR患者喷嚏积分为5.58±2.59,和外周血及鼻分泌物组胺含量间均呈高度正相关关系(r=0.79、0.78,P均0.05),和外周血及鼻分泌物LTD4含量间无相关性(r=-0.22、-0.18,P均0.05)；AR患者鼻塞积分5.34±2.36,和外周血及鼻分泌物LTD4含量间均呈高度正相关关系(r=0.74、0.72,P均0.05),但和外周血鼻分泌物组胺含量间无显著相关关系(r=-0.01、0.00,P均0.05)。2.AR患者外周血及鼻分泌物中组胺及白三烯相关性分析AR患者外周血中组胺含量为8.39±4.07ng/ml,鼻分泌物中组胺含量为5.06±2.47 ng/ml,两者呈高度相关关系(r=0.99,P0.001)；AR患者外周血中LTD4含量为0.356±0.155 ng/ml,鼻分泌物中LTD4含量为0.215±0.092 ng/ml,两者也呈高度相关关系(r=0.98,P0.001)。3.AR患者治疗前与治疗4周后组胺H1及CysLT1受体mRNA含量实时荧光定量PCR变化情况。治疗前组胺H1受体mRNA含量与治疗后、对照组之间差异有统计学意义(P均0.05),而治疗后与对照组之间差异无统计学意义(P0.05)；治疗前CysLT1受体mRNA含量与治疗后、对照组之间差异有统计学意义(P均0.05),而治疗后与对照组之间差异无统计学意义(P0.05)。4.AR患者治疗前与治疗4周后组胺H1及CysLTl受体蛋白变化情况治疗前组胺H1受体蛋白含量与治疗后、对照组之间差异有统计学意义(P均0.05),而治疗后与对照组之间差异无统计学意义(P0.05)；治疗前CysLT1受体蛋白含量与治疗后、对照组之间差异有统计学意义(P均0.05),而治疗后与对照组之间差异无统计学意义(P0.05)。5.AR三症状组治疗2周后、4周后、8周后鼻部总症状积分下降指数比较结果喷嚏组中,治疗2周后,L+J组的总症状积分下降指数明显高于L组(P0.05),与M+J组、L+M+J组间差异无统计学意义(P0.05)；L+M+J组的总症状积分下降指数明显高于L组和M+J组(P0.05)；治疗4周后,L+J组的总症状积分下降指数明显高于L组和M+J组(P均0.05),与L+M+J组间差异无统计学意义(P0.05)；L+M+J组的总症状积分下降指数明显高于L组和M+J组(P均0.05)；治疗8周后,L+J组的总症状积分下降指数明显高于L组和M+J组(P均0.05),与L+M+J组间差异无统计学意义(P0.05)；L+M+J组的总症状积分下降指数明显高于L组和M+J组(P均0.05)。鼻塞组中,治疗2周后,M+J组的总症状积分下降指数明显高于M组和L+J组(P均0.05),与L+M+J组间差异无统计学意义(P0.05)；L+M+J组的总症状积分下降指数明显高于M组和M+J组(P0.05)；M组与L+J组间差异无统计学意义(P0.05)。治疗4周后,M+J组的总症状积分下降指数明显高于M组和L+J组(P均0.05),与L+M+J组间差异无统计学意义(P0.05)；L+M+J组的总症状积分下降指数明显高于M组和M+J组(P0.05)；M组与L+J组间差异无统计学意义(P0.05)。治疗8周后,M+J组的总症状积分下降指数明显高于M组和L+J组(P均0.05),与L+M+J组间差异无统计学意义(P0.05)；L+M+J组的总症状积分下降指数明显高于M组和L+J组(P均0.05)；M组的总症状积分下降指数明显高于L+J组(P0.05)。混合组中,治疗2周后,L+M+J组的总症状积分下降指数明显高于L+M组、L+J组和M+J组(P均0.05)；L+J组与M+J组间差异无统计学意义(P0.05),两组的总症状积分下降指数明显高于L+M组(P均0.05)；治疗4周后,L+M+J组的总症状积分下降指数明显高于L+M组、L+J组和M+J组(P均0.05)；L+J组与M+J组间差异无统计学意义(P0.05),两组的总症状积分下降指数明显高于L+M组(P均0.05)。治疗8周后,L+M+J组的总症状积分下降指数明显高于L+M组、L+J组和M+J组(P均0.05)；L+M组、L+J组和M+J组间差异均无统计学意义(P均0.05)。6.AR三症状组治疗4周后鼻部单项症状(喷嚏、鼻塞)、外周血和鼻分泌物中组胺及LTD4含量下降指数(RI)比较结果喷嚏组中,L+J组与L+M+J组的喷嚏症状RI、外周血组胺RI及鼻分泌物组胺RI差异均无统计学意义(P均0.05),且明显高于其余两组(P均0.001)；M+J组与L+M+J组的鼻塞症状RI、外周血LTD4 RI及鼻分泌物LTD4 RI差异无统计学意义(P均0.05),明显高于其余两组(P均0.001)。鼻塞组中,L+J组与L+M+J组的喷嚏症状RI、外周血组胺RI及鼻分泌物组胺RI差异均无统计学意义(P均0.05),且明显高于其余两组(P均0.001)；M+J组与L+M+J组的鼻塞症状RI、外周血LTD4 RI及鼻分泌物LTD4 RI差异无统计学意义(P均0.05),明显高于其余两组(P均0.001)。混合组中,L+J组与L+M+J组的喷嚏症状RI、外周血组胺RI及鼻分泌物组胺RI差异均无统计学意义(P均0.05),且明显高于其余两组(P均0.001)；M+J组与L+M+J组的鼻塞症状RI、外周血LTD4RI及鼻分泌物LTD4 RI差异无统计学意义(P均0.05),明显高于其余两组(P均0.001)。结论1.喷嚏组、鼻塞组及混合组三组变应性鼻炎患者中喷嚏症状积分和外周血及鼻分泌物中组胺含量呈正相关,三组中鼻塞症状积分和外周血及鼻分泌物中白三烯D4含量呈正相关；2.以喷嚏为主的变应性鼻炎患者,使用氯雷他定联合糠酸莫米松鼻喷剂和三药联用的疗效最佳,且二者疗效相当；以鼻塞为主的变应性鼻炎患者鼻塞组中,使用孟鲁司特+糠酸莫米松鼻喷剂组和三药联用的疗效最佳,且二者疗效相当；两种症状均表现严重的变应性鼻炎患者中,三药联用疗效最佳。各组治疗后组胺H1和CysLT1受体mRNA及蛋白表达均较治疗前降低。采用组胺及白三烯主要临床症状评分结合其实验室检测能较客观、准确的对变应性鼻炎进行临床分型,针对分型采取的个性化治疗方案即获得了良好的治疗效果,又符合医疗卫生经济学的要求。
【关键词】：鼻炎 变应性 临床分型 个体化治疗 药物治疗
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R765.21
【目录】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-19
• 前言19-22
• 第一部分 变应性鼻炎患者主要鼻部症状与体内组胺及白三烯D4含量的相关性研究22-29
• 1. 材料和方法22-24
• 2. 实验结果24-26
• 3. 讨论26-29
• 第二部分 变应性鼻炎患者下鼻甲粘膜中组胺H1受体及白三烯(CyslT1)受体表达研究29-43
• 1. 材料和方法29-37
• 2. 实验结果37-40
• 3. 讨论40-43
• 第三部分 变应性鼻炎患者不同临床分型的个体化治疗疗效分析43-58
• 1. 材料和方法43-46
• 2. 实验结果46-53
• 3. 讨论53-58
• 全文总结58-59
• 参考文献59-64
• 主要英文缩略词表64-65
• 南方医科大学珠江医院医学伦理审查表65-67
• 攻读硕士期间成果67-68
• 致谢68-69

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