部分炎性细胞因子在溃疡性结肠炎患者中的表达及其对预后的影响

发布时间：2017-10-23 05:25

  本文关键词：部分炎性细胞因子在溃疡性结肠炎患者中的表达及其对预后的影响

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【摘要】：研究背景与目的：溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是一种病因未明的结肠和直肠慢性非特异性炎性疾病。本病主要累及大肠黏膜及黏膜下层,多数患者以腹痛、腹泻及黏液脓血便为主要表现。本病呈慢性过程,起病隐匿,病变迁延数年至数十年不等,常呈现活动期与缓解期交替。近年来,其发病呈上升趋势。然而,其具体的发病机制目前尚未完全明确。目前认为,溃疡性结肠炎的发病主要是由环境、遗传、感染、免疫等多个因素相互作用的结果。而当中,免疫异常常被认为是溃疡性结肠炎发病的重要因素,是UC研究最为活跃的领域,其主要包括自身抗体、细胞因子、细胞免疫、环氧合酶与基质金属蛋白酶、一氧化氮和氧自由基等。当中,细胞因子起着不可忽视的作用,尤其是促炎因子与抗炎因子之间的失衡更是被认为是溃疡性结肠炎发生发展中的一个重要机制,是目前溃疡性结肠炎研究的热点。白介素-23(interleukin-23,IL-23)与白介素-17(interleukin-17,IL-17)作为IL-23/IL-17轴最主要的促炎细胞因子,是近年来国内外学者研究的热点。已有文献报道指出IL-23、IL-17可能是引起肠道炎症的关键促炎介质,在溃疡性结肠炎的发生发展中起关键作用。至今虽有多项研究表明IL-23、IL-17在溃疡性结肠炎肠黏膜组织及血浆中表达均升高,但IL-23、IL-17表达相关性及两者与溃疡性结肠炎患者短期治疗后肠黏膜愈合情况的关系尚不明确。既往对溃疡性结肠炎机制的研究主要集中在促炎细胞因子上,但近年来,抗炎因子在当中可能起到的作用日益受到重视。白介素-22(interleukin-22,IL-22).白介素-11(interleukin-11,IL-11),已被证实参与多种炎症性疾病以及自身免疫性疾病的发生发展过程。许多研究表明IL-22在IBD患者肠黏膜表达增强,可见,IL-22与溃疡性结肠炎发生发展有一定联系,然而它在溃疡性结肠炎中具体是起促炎还是保护作用仍存在争议。既往主要认为IL-22与促炎因子的表达相关而具有致病作用,而近期研究逐渐表明其对肠黏膜损害主要起保护作用。几个IBD临床前模型的数据表明,IL-22通过加强肠道上皮屏障的完整性和先天免疫而发挥一定的保护作用。而IL-11作为一种多效性细胞因子,既往对其研究主要集中在其在继发性血小板减少症当中的作用。近年来发现,IL-11在许多动物模型中,如肠炎、皮肤炎、内毒素败血症和自身免疫性关节炎等均显现出抗炎作用。国内外学者对其在修复肠道损伤的应用也进行了一系列的试验研究,如放疗、化疗引起的肠道损伤、短肠综合征和炎性肠病等,结果都显示出IL-11有良好的肠道保护和促进肠损伤修复的作用。但目前,IL-22、IL-11在溃疡性结肠炎肠道黏膜组织中的分布与表达情况,其与溃疡性结肠炎疾病活动程度、内镜下活动度分级、肠黏膜组织病理分级的关系以及与UC短期治疗后肠黏膜愈合的关系尚不明确。因此,本研究通过免疫组织化学方法检测炎性细胞因子IL-17、IL-23、IL-22、 IL-11在活动期溃疡性结肠炎患者肠黏膜组织中的分布与表达水平,分析其表达情况与溃疡性结肠炎疾病活动度、内镜下活动度分级、病理组织学分级的关系,及各因子间相互关系,并且结合免疫组化分析结果与活动期UC患者的随访复诊资料,进一步分析炎性细胞因子IL-23、IL-17、IL-22、IL-11的表达情况与短期治疗后黏膜愈合状况的关系,从而探讨各细胞因子在溃疡性结肠炎发病机制中的作用和相互关系,希望为溃疡性结肠炎的临床诊治及预后评估等提供参考价值。研究内容：1.检测炎性细胞因子IL-17、IL-23、IL-22、IL-11在溃疡性结肠炎患者肠道黏膜中的分布与表达,分析其与活动期溃疡性结肠炎疾病活动度Mayo评分、内镜下活动度分级、组织病理分级是否相关,及各因子间在溃疡性结肠炎肠粘膜中表达的相互关系。2.结合患者随访资料,比较炎性细胞因子IL-17、IL-23、IL-22、IL-11各因子在黏膜愈合良好组和黏膜愈合欠佳组治疗前肠黏膜中的表达有无差别,进而探讨各因子的表达情况与溃疡性结肠炎短期治疗后黏膜愈合预后的关系。对象与方法：1.应用免疫组织化学二步法检测40例活动期UC患者、15例缓解期UC患者及15例健康体检者肠道黏膜中炎性细胞因子IL-17、IL-23、IL-22、IL-11的分布与表达,比较三组间表达的差异。并分析其与活动期溃疡性结肠炎疾病活动度Mayo评分、内镜下活动度分级、组织病理分级是否相关,及各因子间在溃疡性结肠炎肠黏膜中表达水平的相互关系。2.应用免疫组织化学方法检测另外40例活动期UC患者肠道黏膜中炎性细胞因子IL-17、IL-23、IL-22、IL-11的表达,结合随访所得的资料,分析其各炎性细胞因子的表达水平对短期治疗后黏膜愈合预后的预测价值。3.统计学分析：数据采用SPSS 20.0软件进行统计学处理。计量资料以mean±SD表示,用单因素方差分析(one way ANO-VA)进行活动期UC组、缓解期UC组、健康对照组间的比较,及不同疾病活动度组间的比较,对组间差别有统计学意义的进一步用Bonferroni进行事后多重比较;活动期UC内镜下活动度分级、病理组织学分级与肠黏膜组织炎性细胞因子IL-17、IL-23、IL-22、IL-11表达水平相关性的分析采用Spearman相关分析；运用Pearson相关分析检验各炎性细胞因子间的表达的相互关系；运用卡方检验进行黏膜愈合良好组与黏膜愈合欠佳组样本肠黏膜组织表达水平的比较。所有的检验均以P0.05为差异有统计学意义。结果：1.活动期UC肠黏膜免疫组织化学染色结果显示,IL-17、IL-23、IL-22、IL-11在结肠黏膜上皮细胞、固有层内单个核细胞中均见阳性表达,为胞质染色,颗粒呈棕黄色。此外,经IL-17免疫组织化学染色后的活动期UC肠黏膜中固有层内可见强阳性颗粒聚集,呈棕褐色,而经IL-22免疫组织化学染色后的活动期UC肠黏膜中可见结肠上皮细胞中散在部分强阳性颗粒,呈棕褐色。活动期UC组、缓解期UC组与健康对照组三组间肠黏膜组织中IL-17.IL-23. IL-22.IL-11的阳性表达水平均有明显差异。IL-17.IL-23.IL-22.IL-11在活动期UC组中的平均光密度均明显高于缓解期UC组及健康对照组。(分别为0.0727±0.0236 vs 0.03542±0.09416 vs 0.0330±0.0176；0.1407± 0.0433 vs 0.0865±0.0197 vs 0.0442±0.0532:0.0522±0.0289 vs 0.0259±0.0243 us 0.0115±0.0236:0.0480±0.0137 vs 0.0365± 0.0093 vs 0.0232±0.0038)P0.05。其中,IL-23在缓解期UC组的平均光密度较健康对照组亦有显著增高,差异有统计学意义(P0.05)。2.IL-17. IL-23.IL-22在疾病活动期UC轻、中、重度3组肠黏膜中表达的平均光密度随疾病活动度增加而明显增加(分别为：0.0545±0.0248 vs 0.0786±0.0221 vs 0.0847±0.0591；0.1112±0.0158 vs 0.1480± 0.0392 vs 0.1644±0.0572；0.0307±0.0218 us 0.0548±0.0311 vs 0.0719±0.0169),且三组间差别均有统计学意义(P0.05)。其中活动期重度组平均光密度虽较中度高,但两者差别均无统计学意义(P0.05)。IL-11在活动期UC轻、中、重度3组肠黏膜中表达的平均光密度虽随疾病活动度增加而增加(0.0446±0.0147 vs 0.0483±0.0157 vs 0.0519±0.0055),但三者间差异并无统计学意义(P0.05)。此外,活动期UC患者肠黏膜组织中IL-17、 IL-23、IL-22、IL-11的表达水平,与内镜下活动度分级均呈正相关(P0.05)。另外,活动期UC患者肠黏膜组织中IL-17、IL-22表达水平,与病理组织学分级亦呈正相关(P0.05)。3.免疫组织化学染色结果显示活动期UC肠黏膜中,IL-17、IL-23、IL-22、 IL-11的表达水平经双变量相关分析后,结果显示各因子相互之间的平均光密度表达水平均呈正相关。4.黏膜愈合良好组与黏膜愈合欠佳组间治疗前肠道黏膜中IL-17表达水平的分布差异有统计学意义(P0.05)。IL-17高表达组中黏膜的愈合欠佳率为66.67%,IL-17低表达组中黏膜愈合欠佳率为25%,IL-17高表达组的黏膜愈合欠佳情况较低表达组的明显增多,两组间差异有统计学意义(P0.05)。而IL-23、 IL-22、IL-11在黏膜愈合良好组和黏膜愈合欠佳组治疗前肠道黏膜中的表达未见显著性差异(P0.05)。结论：1.IL-17、IL-23、IL-22、IL-11在活动期溃疡性结肠炎中的表达较正常人及缓解期溃疡性结肠炎患者有明显升高,且与疾病的严重程度具有一定相关性,可一定程度上评估患者病情的严重程度。2.IL-17在黏膜愈合欠佳组患者治疗前肠黏膜组织中表达水平明显高于黏膜愈合良好组,IL-17高表达组较低表达组黏膜愈合情况差,对短期治疗后黏膜愈合的预后预测有一定参考价值。3.本课题初步研究IL-17、IL-23、IL-22、IL-11在溃疡性结肠炎中的表达及其临床意义,明确了其在溃疡性结肠炎的发病发展中均发挥一定作用,可帮助判断溃疡性结肠炎的炎症活动程度,对短期治疗后黏膜愈合的预后预测有一定参考价值,并为溃疡性结肠炎的进一步全面、深入的研究提供理论依据,以望将来能通过分子标靶技术阻断炎症、调节免疫途径等方法,为溃疡性结肠炎的防治提供新的靶点,开发更合理的治疗策略。
【关键词】：溃疡性结肠炎 白介素23 白介素17 白介素22 白介素11
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R574.62
【目录】：

• 摘要3-8
• ABSTRACT8-15
• 前言15-18
• 第一章 部分炎性细胞因子在溃疡性结肠炎患者肠道粘膜中的分布与表达18-41
• 引言18-20
• 1. 材料与方法20-25
• 2. 结果25-33
• 3. 结论33
• 4. 讨论33-41
• 第二章 部分炎性细胞因子的表达与溃疡性结肠炎黏膜愈合预后的关系41-54
• 引言41-43
• 1. 材料与方法43-48
• 2. 结果48-51
• 3. 结论51
• 4. 讨论51-54
• 全文小结54-55
• 参考文献55-60
• 致谢60-62

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