O型受体酪氨酸磷酸酶在肝纤维化中的作用及其机制

发布时间：2017-11-21 21:41

  本文关键词：O型受体酪氨酸磷酸酶在肝纤维化中的作用及其机制

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【摘要】：【背景】肝纤维化是一种由于病毒、代谢及胆源性损伤刺激肝脏过度损伤修复的病理过程。鉴于肝纤维化的自身特点,终末期的肝纤维化最终将导致硬化、门静脉高压和肝衰竭等,只能通过肝脏移植手术才能挽救患者的生命。研究表明,肝脏损伤时,肝星状细胞和肌纤维母细胞激活被认为是产生胶原的主要来源,而肝脏中慢性炎症的持续及加重也是肝纤维化发生发展的一个重要原因。现有研究发现早期的肝纤维化是可逆的,因此,大量的研究致力于抗纤维化药物的研究。O型受体酪氨酸磷酸酶(PTPRO)是磷酸酶家族成员之一,参与多中肝脏疾病过程。我实验组前期的研究表明PTPRO在肝脏急慢性炎症及肝癌的发生过程中均发挥重要作用,而着眼于该磷酸酶在肝纤维化中的研究则很少数。基于以上的原因,我们将研究PTPRO在肝纤维化中的作用及机制。【方法】1)肝硬化组织样品同正常肝组织中PTPRO的检测,分析其表达的变化与临床资料的相关性2)利用胆总管结扎(BDL)及注射四氯化碳(CCl4)动物模型,研究诱导的小鼠肝纤维化组织中PTPRO基因表达的变化。3)利用PTPRO基因敲除鼠及野生型(WT)小鼠建立BDL及注射CCl4动物模型,研究PTPRO在肝纤维化中的作用4)分离原代小鼠肝细胞及肝星状细胞,体外利用小干扰RNA抑制其PTPRO的表达,通过体外血小板衍生因子(PDGF-BB)刺激研究PTPRO基因对肝星状细胞生物学活性的作用机制及信号传导通路的影响。【结果】本研究结果表明:在人肝硬化组织及两种小鼠硬化模型中,PTPRO的表达均是降低的,而通过基因敲除鼠的肝纤维化模型,我们发现PTPRO敲除后肝脏的炎症损伤明显减低,同时胶原沉积也明显降低。在体外实验中我们发现PDGF会刺激肝星状细胞PTPRO表达水平升高,而利用小干扰RNA体外干扰其表达后,肝星状细胞的扩增及胶原分泌明显下降,同时p-ERK,p-AKT等信号通路的表达也有相应的改变。这些实验结果进一步证明了PTPRO可能通过PDGF/AKT/ERK通路增强肝星状细胞的活性,从而促进了肝纤维化的发生发展。【结论】抑制PTPRO的表达能有效的减少PDGF对肝星状细胞的活化,进而抑制肝纤维化的发生发展,这一发现将对日后临床应用奠定相关理论基础。
【学位授予单位】：南京医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R575.2

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本文编号：1212376