eRF3b和DRC3f抑制TGF-β1诱导的肝纤维化及其机制的体外研究
本文关键词：eRF3b和DRC3f抑制TGF-β1诱导的肝纤维化及其机制的体外研究
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【摘要】：本实验室的前期研究中,应用基质辅助激光解吸离子化飞行时间质谱(matrix-assisted laser desorption/ionization time-of flight mass spectrometry MALDI TOF MS)技术检测到在肝硬化、肝细胞肝癌、慢性肝炎患者血清中表达量不同的两个小分子多肽:真核肽链释放因子3b(eukaryotic peptide chain releasing factor 3b,e RF3b)和脱精氨酸补体C3f(C3f-des Ar,DRC3f)。认为两个多肽可能参与了慢性肝炎及其病情进展的某种机制。后研究又发现,e RF3b和DRC3f多肽片段分别预防性给药可抑制刀豆蛋白诱导的肝细胞的凋亡,减轻肝损伤。鉴于本实验室前期研究的成果,为了阐明e RF3b和DRC3f在慢性肝病发生和发展中的作用,本课题选择二者对肝纤维化的影响作为切入点,通过体外细胞培养,采用多肽片段合成和RNA干扰技术,在细胞和分子水平,研究二者对肝纤维化的影响,并进一步探讨相关的分子和信号机制。本课题包括以下三部分研究。第一部分e RF3b和DRC3f抑制TGF-β1诱导的肝星状细胞纤维化因子的目的:探讨e RF3b和DRC3f对TGF-β1诱导的HSC纤维化相关因子的表达的抑制作用方法:①选用体外培养的人肝星状细胞LX-2细胞株作为实验对象,分别用不同浓度TGF-β1、e RF3b和DRC3f刺激HSC,MTT法筛选TGF-β1适宜作用剂量和多肽最佳作用剂量。②将e RF3b和DRC3f氨基酸多肽,基因上调质粒表达载体p EGFP-C2-GSPT2、p EGFP-C2-GSPT-111,基因沉默质粒表达载体p GPU6-GSPT2 sh RNA干预TGF-β1刺激的HSC,RT-real time PCR测定相关基因m RNA表达;Western blot测定相关基因蛋白表达。结果：1分别于24、48h,TGF-β1各浓度组的HSC增殖活力均高于对照组(P0.01)。于10ng/ml浓度达到增殖作用平台期。2外源性e RF3b氨基酸多肽对TGF-β1诱导的HSC各因子表达的影响。(1)e RF3b于0.1-100ng/ml浓度范围内,作用浓度与HSC抑制率呈现正相关,4个时间点Pearson相关系数分别为:0.926、0.992、0.946、0.968(P=0.024,0.001,0.015,0.007),均于100ng/ml达到抑制平台期。(2)GSPT2:3个实验组的m RNA和蛋白相对表达量,TGF组比对照组的表达量减少(数值上减少P=0.364,P=0.001),TGF+e RF3b比TGF组增加(P=0.002)。TGF-β1:3个实验组的m RNA和蛋白表达量,TGF组比对照组增加(P0.001),TGF+e RF3b组比TGF组减少(P0.001)。表明TGF-β1在HSC内消耗GSPT2,表明GSPT2通过抑制TGF-β1m RNA和蛋白表达而发挥其作用。(3)对于4个因子ColⅠ、ColⅢ、CTGF、α-SMA,3个实验组比较,每个因子TGF组比对照组m RNA和蛋白的表达量增加(P0.01),TGF+e RF3b组比TGF组减少(P0.01)。3 p EGFP-C2-GSPT2和p EGFP-C2-GSPT2-111对TGF-β1诱导的HSC各因子表达的影响。(1)GSPT2 m RNA和蛋白相对表达量:TGF组比对照组减少(P0.05),TGF+p EGFP-GSPT2/p EGFP-GSPT2-111组比TGF组增加(P0.01)。TGF-β1:TGF组比对照组的表达量增加(P0.001),TGF+p EGFP-GSPT2/p EGFP-GSPT2-111组比TGF组减少(P0.05)(蛋白表达TGF+p EGFP-GSPT2比TGF组仅数值上减少,P=0.058)。(2)对于4个因子ColⅠ、ColⅢ、CTGF、α-SMA,4个实验组比较,每个因子TGF组比对照组的m RNA和蛋白表达量增加(P0.01);TGF+p EGFP-GSPT2/p EGFP-GSPT2-111组比TGF组减少(P0.05)。4 p GPU6-GSPT2 sh RNA对TGF-β1诱导的HSC各因子表达的影响。(1)3个实验组的m RNA和蛋白相对表达量,GSPT2:TGF组比对照组的表达量减少(P0.001),TGF+p GPU6-GSPT2 sh RNA比TGF组进一步减少(P0.001)。TGF-β1:TGF组比对照组的表达量增加(P0.001),TGF+p GPU6-GSPT2 sh RNA比TGF组进一步增加(P0.001和P=0.006)。(2)对于4个因子ColⅠ、ColⅢ、CTGF、α-SMA,4个实验组比较,每个因子TGF组比对照组的m RNA和蛋白表达量增加(P0.01),p GPU6-GSPT2 sh RNA组比TGF组进一步增加(P0.05)。5外源性DRC3f氨基酸多肽对TGF-β1诱导的HSC各因子表达的影响。(1)DRC3f 0.1-100ng/ml浓度范围内,4个时间点的作用浓度与HSC抑制率呈正相关(P0.05),Pearson相关系数分别为:0.981、0.975、0.978、0.978。其中100ng/ml浓度达到抑制平台期。(2)TGF-β1 m RNA和蛋白表达量,TGF组比对照组的表达增加(P0.001),TGF+DRC3f比TGF组的表达减少(数值上减少P=0.136,0.021)。表明DRC3f通过抑制TGF-β1m RNA和蛋白表达而发挥其作用。(3)对于4个因子ColⅠ、ColⅢ、CTGF、α-SMA,每个因子TGF组比对照组的m RNA和蛋白表达量增加(P0.01),TGF+DRC3f组比TGF组减少(P0.01)。但作用相对较弱。结论：1 TGF-β1可激活HSC,诱导HSC产生ColⅠ、ColⅢ、CTGF、α-SMA等纤维化相关因子,成功构建了TGF-β1激活HSC纤维性变模型。2在HSC内TGF-β1的增加消耗GSPT2;e RF3b/DRC3f通过抑制TGF-β1m RNA和蛋白表达而发挥其作用。3外源性e RF3b氨基酸多肽、e RF3b基因上调、e RF3b基因沉默从多角度证明:e RF3b可通过TGF-β1通路抑制HSC ColⅠ、ColⅢ、CTGF、α-SMA的表达。4外源性DRC3f基酸多肽可通过TGF-β1通路抑制HSC ColⅠ、ColⅢ、CTGF、α-SMA的表达,但作用相对较弱。第二部分:e RF3b和DRC3f对TGF-β1诱导的HSC增殖和细胞周期的目的:探讨e RF3b和DRC3f对TGF-β1诱导的HSC增殖和细胞周期的影响和机制方法:分别用e RF3b和DRC3f氨基酸多肽,基因上调质粒表达载体p EGFP-C2-GSPT2、p EGFP-C2-GSPT-111,基因沉默质粒表达载体p GPU6-GSPT2 sh RNA干预TGF-β1激活的HSC,MTT法实验测定细胞增殖活力,PI标记流式细胞术检测细胞周期,RT-real time PCR测定相关因子m RNA表达。结果：1 e RF3b氨基酸多肽对TGF-β1诱导的HSC增殖和细胞周期的影响(1)TGF组比对照组细胞增殖活力增加(P0.001)。e RF3b各浓度组比TGF组减小(P0.01)。其中100ng/ml浓度于2个时间点的抑制率分别为34.80%和19.90%。(2)细胞周期:TGF组与对照组相比,G0/G1期细胞显著减少(P0.001),S期细胞显著增多(P0.001),G2/M显著增多(P≤0.001)。TGF+e RF3b与TGF组相比,G0/G1期细胞显著增多(P0.001),S期细胞显著减少(P≤0.001)。G2/M没有明显变化(P=0.178,0.323)。(3)3个实验组的增殖指数分别为24h:45.74%,74.00%,56.97%(F=100.712,P0.001);48h:29.00%,55.30%,34.88%(F=46.296,P0.001)。TGF组比对照组增大(P0.001),TGF+e RF3b组比TGF组减小(P0.001)。(4)Cyclin D1和CDK4:3个实验组,TGF组比对照组表达升高(P0.001),TGF+e RF3b组比TGF组降低(P0.001,=0.018)。P21:TGF组比对照组表达减少(P=0.001),TGF+e RF3b比TGF组升高(P=0.004)。2 p EGFP-C2-GSPT2和p EGFP-C2-GSPT2-111对TGF-β1诱导的HSC增殖和细胞周期的影响。(1)4个实验组相比,TGF组比对照组细胞增殖活力增大(P0.01),TGF+p EGFP-GSPT2/p EGFP-GSPT2-111组比TGF组减小(P0.05)。TGF+p EGFP-GSPT2和TGF+p EGFP-GSPT2-111组的抑制率分别为24h:20.68%和22.56%;48h:11.66%和16.87%。(2)细胞周期:TGF组与对照组相比,G0/G1期细胞显著减少(P0.001),S期细胞显著增多(P0.001)。TGF+p EGFP-GSPT2/p EGFP-GSPT2-111组与TGF组相比,G0/G1期细胞显著增多(P0.001),S期细胞显著减少(P0.001)。(3)4个实验组的增殖指数分别为35.71%,51.49%,34.84%%和35.53%(F=18.746,P=0.01)。TGF组比对照组增大(P0.001),TGF+p EGFP-GSPT2/p EGFP-GSPT2-111组比TGF组减小(P0.001)。(4)Cyclin D1、CDK m RNA表达:TGF组比对照组升高(P0.001),TGF+p EGFP-GSPT2/p EGFP-GSPT2 111组比TGF组降低(P0.05)。P21:TGF组比对照组减少(P=0.002),TGF+p EGFP-GSPT2/TGF+p EGFPGSPT2-111比TGF组升高(P=0.048,0.007)。3 GSPT2基因沉默对TGF-β1诱导的HSC增殖活力的影响。(1)于24和48h,TGF组增殖活力分别比对照组增大(P0.001),TGF+p GPU6-GSPT2组分别高于TGF组(P=0.003,0.001)。(2)细胞周期:TGF组与对照组相比,G0/G1期细胞显著减少(P=0.001),S期细胞显著增多(P0.001)。G2/M期没有明显变化(P=0.319)。TGF+p GPU6-GSPT2 sh RNA组与TGF组相比,G0/G1期细胞进一步减少(P=0.029),S期细胞进一步增多(P=0.001),G2/M期减少(P0.001),但S+G2/M期细胞总数是增多的。(3)3个实验组的增殖指数分别为35.71%,51.49%,58.20%(F=47.928,P0.001)。TGF组比对照组增大(P=0.001),TGF+p GPU6-GSPT2sh RNA组比TGF组进一步增大(P=0.029)。(4)Cyclin D1、CDK4的表达:TGF组比对照组的m RNA表达升高(P0.001),TGF+p GPU6-GSPT2 sh RNA比TGF组进一步升高(P≤0.001)。P21:TGF组比对照组的m RNA表达减少(P=0.001),TGF+p GPU6-GSPT2 sh RNA组比TGF组进一步减少(P0.001)。4 DRC3f氨基酸多肽对HSC增殖和细胞周期的影响。(1)TGF组比对照组增殖活力提高(P0.01)。DRC3f各浓度组比TGF组降低(P0.01)。其中100ng/ml于2个时间点的抑制率分别为34.13%和21.12%(2)细胞周期:TGF组与对照组相比,G0/G1期细胞显著减少(P0.001),S期和G2/M细胞显著增多(P0.001)。TGF+DRC3f组与TGF组相比,G0/G1期细胞增多(P0.001),S期细胞减少(P0.001)。G2/M期没有变化(P=0.178)。(3)3个实验组的增殖指数分别为24h:45.74%,74.00%,52.23%(F=91.597,P0.001);48h:29.00%,55.30%,31.40%(F=47.816,P0.001)。TGF组比对照组增大(P0.001),TGF+e RF3b比TGF组减小(P0.001)。(4)Cyclin D1和CDK4的m RNA表达量:TGF组比对照组增加(P0.001),TGF+DRC3f组比TGF组减少(P=0.034,0.001)。P21:TGF组比对照组减少(P=0.001),TGF+DRC3f比TGF组升高(P=0.034)。结论:①TGF-β1刺激HSC增殖作用最适宜作用浓度为10ng/ml。②e RF3b和DRC3f氨基酸多肽的最佳作用浓度均为100ng/ml。③e RF3b氨基酸多肽、e RF3b基因表达上调、基因沉默从多角度证明:e RF3b对TGF-β1诱导的HSC增殖有抑制作用;抑制细胞周期S期,使细胞DNA合成阻滞在G0/G1期,其作用机制与Cyclin D1、CDK4、p21基因的调控有关。④DRC3f氨基酸多肽对TGF-β1诱导的HSC增殖有抑制作用;抑制细胞周期S期,使细胞DNA合成阻滞在G0/G1期,其作用机制基于对Cyclin D1、CDK4、p21基因表达的调控。⑤e RF3b和DRC3f抑制细胞增殖,抑制细胞周期S期和DNA合成可能是其抗纤维化的机制之一。第三部分:e RF3b和DRC3f对TGF-β1诱导的肝星状细胞凋亡和迁移的目的:探讨e RF3b和DRC3f对TGF-β1诱导的HSC凋亡和迁移的影响及其机制。方法:将e RF3b和DRC3f氨基酸多肽,基因上调质粒表达载体p EGFP-C2-GSPT2、p EGFP-C2-GSPT-111,基因沉默质粒表达载体p GPU6-GSPT2 sh RNA干预TGF-β1刺激的HSC,PI标记流式细胞术检测细胞凋亡率,划痕实验检测HSC的迁移能力,RT-real time PCR测定相关基因m RNA表达。结果：1外源性e RF3b氨基酸多肽对TGF-β1诱导的HSC凋亡和迁移的影响。(1)分别于24、48h,3个实验组的HSC凋亡率分别为:0.56%,4.66%,0.72%;1.66%,13.35%,2.71%,TGF组比对照组显著增多(P0.001),e RF3b组比TGF组显著减少(P0.001)。(2)3个实验组Bcl-2表达:TGF组比对照组仅数值上减少(P=0.147),TGF+e RF3b组比TGF组升高(P=0.043)。Bax和Fas的表达:TGF组比对照组表达增加(P=0.011,0.004),TGF+e RF3b较TGF组减少(P=0.004)或仅数值上减少P=0.456)。(3)分别于24、48h,TGF组同等时间内较对照组相对迁移距离大(P=0.003,0.001),TGF+e RF3b组较TGF组减小(P=0.018,0.005)。3个实验组α-SMA的m RNA的相对表达量TGF组比对照组升高(P0.001),TGF+e RF3b组比TGF组降低(P=0.001)。2 p EGFP-C2-GSPT2和p EGFP-C2-GSPT2-111对HSC凋亡和迁移的影响。(1)4个实验组的HSC凋亡率分别为:1.66%,13.35%,1.93%,1.46%;TGF组细胞凋亡率比对照组增多(P0.001),p EGFP-GSPT2和p EGFP-GSPT2-111组比TGF组减少(P0.001)。(2)4组Bcl-2 m RNA表达量:TGF组比对照组表达数值上降低(P=0.108),TGF+p EGFP-GSPT2/p EGFP-GSPT2-111组比TGF组仅数值上增高(P=0.519,0.303)。Bax和Fas:TGF组比对照组表达增高(P=0.030,0.007),TGF+p EGFP-GSPT2/p EGFP-GSPT2-111组比TGF组仅数值上降低(Bax:P=0.297,0.137;Fas:P=0.593,0.408)。(3)于24、48h,TGF组同等时间内较对照组相对迁移距离大(P=0.003,0.001),TGF+p EGFP-GSPT2/p EGFP-GSPT2-111组较TGF组减小(24h:P=0.021,0.009;48h:P0.001)。4个实验组α-SMA m RNA的相对表达量TGF组比对照组升高(P0.001),TGF+e RF3b组比TGF组降低(P0.001)。3 p GPU6-GSPT2 sh RNA对HSC凋亡和迁移的影响。(1)3个实验组的HSC凋亡率分别为:1.66%,13.35%,5.53%,TGF组和TGF+p GPU6-GSPT2 sh RNA组细胞凋亡率比对照组显著增多(P0.001),TGF+p GPU6-GSPT2 sh RNA组比TGF组进一步升高,但无统计学意义(P=0.096)。(2)TGF、p GPU6-GSPT2 sh RNA组Bcl-2的表达量TGF组比对照组表达减少(P=0.008),TGF+p GPU6-GSPT2 sh RNA组比TGF组数值上减少(P=0.650)。3组Bax和Fas的表达量TGF组比对照组升高(P=0.005,0.001),p GPU6-GSPT2 sh RNA组比TGF组数值上进一步升高(P=0.002,0.766)。(3)于24、48h,TGF组同等时间内较对照组相对迁移距离大(P=0.001,0.001),TGF+p GPU6-GSPT2 sh RNA组较TGF组进一步增加(P=0.002,0.222)。3个实验组α-SMA m RNA的相对表达量TGF组比对照组表达升高(P0.001),TGF+p GPU6-GSPT2 sh RNA组比TGF组进一步升高(P=0.009)。4外源性DRC3f氨基酸多肽对TGF-β1诱导的HSC凋亡和迁移的影响(1)于24、48h,3个实验组的HSC凋亡率分别为:0.56%,4.66%,0.91%;1.66%,13.35%,3.08%,TGF组细胞凋亡率比对照组显著增多(P0.001),DRC3f组比TGF组减少(P0.001)。(2)3组Bcl-2的表达量,仅数值上TGF组较对照组表达减少(P=0.208),TGF+DRC3f组较TGF组增加(P=0.204)。Bax和Fas的表达量TGF组比对照组表达升高(P=0.018,0.004),TGF+DRC3f组比TGF组仅数值上降低(P=0.150,0.653)。(3)2个时间点,TGF组同等时间内较对照组相对迁移距离增大(P=0.002),TGF+DRC3f组较TGF组减小(P=0.146,0.023)。TGF组和TGF+e RF3b组α-SMA m RNA表达量TGF组比对照组升高(P0.001),TGF+DRC3f组比TGF组降低(P0.001)。结论：1 e RF3b氨基酸肽、e RF3b基因上调、e RF3b基因沉默从多角度证明:e RF3b对TGF-β1诱导的HSC凋亡有抑制作用。其机制可能与调控Bax、Fas、Bcl-2基因的表达有关。2从多角度证明:e RF3b对TGF-β1诱导的HSC迁移有抑制作用。其作用机制可能与抑制HSC细胞α-SMA表达有关。3 DRC3f氨基酸肽对TGF-β1诱导的HSC凋亡有抑制作用。其机制可能基于对Bcl-2、Bax、Fas基因水平的调控。4 DRC3f氨基酸多肽对TGF-β1诱导迁移有抑制作用;其机制可能与抑制HSCα-SMA m RNA水平有关。5 e RF3b和DRC3f抑制细胞凋亡和迁移可能是其抗纤维化的机制之一。
【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R575.2
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10 李春辉;二甲基亚硝胺诱发大鼠肝纤维化发生机理的研究[D];延边大学;2003年
，本文编号：1284099
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