HBV相关肝病的全基因组关联研究

发布时间：2017-12-16 00:31

  本文关键词：HBV相关肝病的全基因组关联研究

  更多相关文章： 全基因组关联研究 HBV 肝癌 INTS10 CDK14

【摘要】：乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是最常见的病毒性传染病之一,全球大约有2.5亿HBV慢性携带者。HBV感染可能诱发一系列肝脏疾病,对我国人民的生命健康造成严重威胁。HBV感染后的临床转归存在明显的个体差异,仅有少部分个体在感染HBV后逐步进展为慢性乙型肝炎、肝硬化甚至肝癌。例如,成年个体感染HBV后,绝大多数个体可以清除病毒,仅有少部分个体会发展成为持续性感染者;又如,慢性HBV携带者中,仅有少部分个体最终会罹患肝癌。分离分析和双生子研究提示,遗传因素在HBV感染后的一系列病程转归中发挥重要作用。系统性发现HBV相关肝病的遗传易感基因,对HBV感染后的防治工作具有重要意义。全基因组关联研究是发掘复杂疾病易感基因的重要方法。本文针对HBV感染后的两个重要阶段(HBV感染慢性化和HBV相关肝癌)进行全基因组关联研究,以期发现上述两个重要阶段潜在的遗传易感基因。基于全基因组关联研究策略,研究人员在亚洲人群中已陆续发现了8个HBV感染慢性化遗传易感区域,包括HLA-DP(rs3077和rs9277535)、HLA-DQ(rs2856718and rs7453920)、HLA-C(rs3130542)、EHMT2(rs652888)、TCF19(rs1419881)、CFB(rs12614)、UBE2L3(rs4821116)和CD40(rs1883832)。为进一步发掘新的HBV感染慢性化遗传易感基因,我们在中国人群中开展了全基因组关联研究。在本项全基因组关联研究的发掘阶段,我们使用了来自广西、广东和江苏的1,251例HBV持续性感染患者(病例)和1,057例自限性恢复者(对照)。我们重复出以往报道的与HBV感染慢性化相关的HLA-DP、HLA-DQ、CFB和CD40区域。同时,我们还重复出以往报道的与HBV感染慢性化相关的HLA等位基因。随后,我们选择73个在发掘阶段显著关联且以往未被报道的SNP位点,进入验证阶段研究。在验证阶段,我们分别使用了来自江苏、广东、广西和北京的四个独立人群,共计3,905例病例和3,356例对照。通过验证,我们发现了位于6p21.33区域COL11A2基因上的SNP位点rs9277934以及位于8p21.3区域基因间区的SNP位点rs7000921与HBV感染慢性化显著相关(合并OR=0.81和0.78,合并P=6.0×10-11和3.2×10-12)。这两个显著信号均达到了全基因组水平的显著性阈值(5×10-8)。同时,两个位点与个体的性别和年龄均不存在交互作用。位于6p21.33区域的SNP位点rs9277934是COL11A2基因上的非同义变异位点(Glu276Lys)。该基因所在的胶原蛋白相关途径通路与免疫调控密切相关,提示COL11A2基因可能是6p21.33区域与HBV感染慢性化相关的候选基因。位于8p21.3区域的SNP位点rs7000921位于基因间区。我们使用表达数量性状基因座(expressionquantitativetraitloci,eqtl)分析方法,发现rs7000921的保护性等位与该区域ints10基因的上调表达显著相关,提示ints10基因可能是8p21.3区域与hbv感染慢性化相关的候选基因。进而我们通过体外实验证明了ints10基因能够抑制肝脏细胞系中的hbv复制。我们基于肝脏基因表达谱数据进行聚类分析,发现在ints10基因高表达组中,rig-i样受体信号通路显著上调表达,提示ints10基因可能通过rig-i样受体信号通路发挥抑制hbv复制的功能。该假设在后续的体外机制实验中得到验证,ints10基因可通过irf3发挥抑制hbv复制的功能。进一步,在临床相关性研究中,我们发现,在病例的血浆样本中,ints10蛋白表达显著低于对照。同时,ints10蛋白表达与血浆hbvdna载量呈显著负性相关。这些结果证明,ints10基因可能是一个抗hbv基因。综上,本项全基因组关联研究发现了两个与hbv感染密切相关的候选基因。这些发现可能为hbv感染的防治提供理论基础。此外,利用全基因组关联研究的策略,我们和其他研究小组相继发现了1p36.22、2q32.3、6p21.32和21q21.3区域是hbv相关肝癌的遗传易感区域。但是,这些已发现的位点只能解释一小部分hbv相关肝癌的易感性,更多的遗传易感基因有待被发掘。为了发现新的hbv相关肝癌遗传易感区域,我们合并使用基于核心家系和基于病例-对照的研究策略,在中国人群中开展了新一轮的全基因组关联研究。在本项全基因组关联研究的发掘阶段,我们对205个hbv相关肝癌的核心家系(每个家系包含一个肝癌患者与其健康双亲,共205个家系×3人/家系=615人)进行全基因组snp分型。此外,我们以往开展的hbv相关肝癌的全基因组关联研究已对348例hbv相关肝癌患者(病例)和359例慢性hbv携带者(对照)进行了全基因组snp分型。在本研究中,我们将以上两个全基因组snp数据集合进行了合并分析。结果显示,我们重复出以往报道的与hbv相关肝癌显著关联的snp,包括位于kif1b、hla-dqa1/drb1、hla-dq和bach2基因区域的snp。此外,许多以往报道的与hbv感染后其它表型相关的snp,在本项研究中也被证明与hbv相关肝癌显著相关,提示hbv感染后不同表型的遗传病因具有一定的相似性。随后,我们选择14个在发掘阶段显著关联且以往未被报道的snp,进入验证阶段研究。在验证阶段,我们分两阶段进行验证。这两个阶段共包含五个独立人群,共计2,280例病例和2,004例对照。经过验证,我们发现在7q21.13区域的cdk14基因上存在显著关联信号(标记snp:rs10273859,合并or=1.30,合并p=2.63×10-8)。该snp的关联程度达到了全基因组水平的显著性阈值(5×10-8)。该snp与个体的性别和年龄不存在交互作用。随后,我们在三个独立的样本集中证明了rs10272859基因型与肝癌患者的生存期显著相关。进一步的分析显示,在肝癌组织样本中,rs10273859的风险等位G等位与CDK14基因的高表达显著相关。同时,染色体构象捕获实验表明,在肝脏细胞系中,CDK14基因启动子区域与7q21.13区域的若干候选SNP所在的基因组片段存在相互作用。以上结果提示,7q21.13区域的肝癌易感SNP可能通过调控CDK14基因的表达,进而影响肝癌易感性。通过本项研究,我们发现了一个新的HBV相关肝癌易感基因区域7q21.13,该区域的候选易感基因可能是CDK14。我们的发现可能有助于更好地筛选HBV相关肝癌的高危个体。
【学位授予单位】：中国人民解放军军事医学科学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R512.62

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本文编号：1294053