ALT正常HBV DNA阳性的慢性HBV感染者抗病毒治疗时机的探讨

发布时间：2018-01-02 09:50

本文关键词：ALT正常HBV DNA阳性的慢性HBV感染者抗病毒治疗时机的探讨　出处：《广西医科大学》2015年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：背景CHB患者治疗总体目标是最大限度长期抑制HBV DNA,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和减少终末期肝病及其并发症发生,因此及时进行评估和发现显著性肝纤维化、早期诊断肝硬化并给予抗病毒治疗是慢性肝病管理的关键。不同指南对于哪类CHB患者,特别是伴PNALT患者中哪些需要接受肝活检的建议存在一定差异,而目前临床研究重点之一为探索免疫耐受期以及HBeAg阴性且HBV DNA低于20,000 IU/ml患者抗病毒治疗指征以及其疗效分析。因此,本部分将通过对大样本量CHB患者进行回顾性分析,探讨患者肝组织病理变化特征及筛选反映显著性肝组织学异常的常规实验室指标目的对ALT正常HBV DNA阳性的慢性HBV感染者进行病理组织学及临床特征的分析,探讨如何在缺乏肝组织病理学证据的情况下利用非侵入性指标,对这部分患者进行肝脏疾病活动状态的判断,从实践的角度证实对于持续ALT正常的慢性HBV感染者治疗的必要性。方法研究对象来源于2002年5月至2015年1月在广西医科大学一附院感染性疾病科门诊及病房诊治,经充分知情并签署知情同意书后进行肝活检的所有HBV DNA阳性的慢性HBV感染者。按照入选标准筛选出符合条件的研究对象,对其病理组织学特征及临床特征进行描述性分析。结果1、215例患者平均年龄39.4岁,最大年龄64岁,最小年龄16岁。男性144例(67%),女性71例(33%)。有明确家族史的92例(42.8%),家族史不详的88例(40.9%),无家族史的35例(16.3%)。HBeAg阳性82例(38.1%),HBeAg阴性133例(61.9%)。ALT均数28.08±7.87U/L, AST均数27.86±6.68U/L, HBV DNA均数4.99±1.771og10。2、215例患者肝组织炎症活动度均数1.47±0.847,纤维化程度均数1.33±1.207。G2和S2的患者93例(43.3%),G≥2和S2的患者32例(14.8%),G2和S≥2的患者24例(11.2%),G≥2和S≥2的患者66例(30.7%)。3、215例患者中炎症活动分布：G0者22例(10.2%),G1者95例(44.2%),G2者74例(34.4%),G3者22例(10.2%),G4者2例(0.9%)。纤维化分布：S0者69例(32.1%),S1者56例(26%),S2者51例(23.7%),S3者27例(12.6%),S4者12例(5.6%)。无/轻度肝组织损伤(G2和S2)93例(43.3%),中、重度肝组织损伤(G≥2或S≥2)122例(56.7%)。4、将215例患者按照年龄分为三组：30岁组,30-39岁组,≥40岁组。G≥2的患者在三组中分别为：14例(35.9%),27例(42.86%),57例(50.44%),三组间差异无统计学意义(P0.05)。S≥2的患者在三组中分别为：10例(25.64%),24例(38.1%),56例(49.56%),三组间差异有统计学意义(P=0.026)。中、重度肝组织损伤在三组中的分布为：17例(43.59%),30例(47.62%),75例(66.37%),三组间比较差异有统计学意义(P=0.01)。5、将215例患者按照HBV DNA水平分为三组：HBV DNA3log10,3 log10 ≤HBV DNA61og10, HBV DNA≥61og10。三组中G≥2的患者分别为18例(69.23%),55例(44.35%),25例(38.46%),(P=0.025)。三组中S≥2的患者分别为17例(65.38%),53例(42.74%),20例(30.77%)(P=0.004)。三组中、重度肝组织损伤分别为20例(76.92%),70例(56.45%),32例(49.23%)(P=0.047)。6、HBeAg阳性患者82例,其中G≥2者28例(34.15%),S≥2者24例(29.27%),中、重度肝组织损伤(G≥2或S≥2)者37例(45.12%)。HBeAg阴性患者133例,其中G≥2者70例(52.63%),S≥2者66例(49.62%),中、重度肝组织损伤(G≥2或S≥2)者85例(63.91%)。两组间比较差异有统计学意义(P0.05)。7、将215例患者按照年龄分为三组,30岁,30～39岁,≥40岁,分析各组中存在中、重度肝组织损伤的患者比例,并结合家族史、HBeAg状态、HBV DNA水平分析其中、重度肝组织损伤患者比例的变化情况。结果发现年龄较大,HBV DNA低载量,HBeAg阴性是影响肝组织损伤的主要因素。8、对11例平均随访2.8年的持续ALT正常的慢乙肝患者进行了二次肝穿,8例基线时国产试剂检测为HBV DNA阴性的患者经过平均2.8年后,有5例患者肝组织发生进展,这8例患者在进行二次肝穿时使用罗氏高灵敏度试剂进行复测,有7例HBV DNA为阳性。3例基线时国产试剂检测为HBV DNA阳性的患者,经过平均2.8年后肝组织学都发生了进展。结论1、ALT正常HBV DNA阳性的慢性HBV感染者中存在不同程度的肝组织学改变,其中有56.7%的患者存在中、重度肝组织损伤,达到指南建议的抗病毒治疗指征。2、ALT正常HBV DNA阳性的慢性HBV感染者依然有病情进展的可能。3、ALT正常HBV DNA阳性的慢性HBV感染者中,有家族史、HBeAg阴性、HBV DNA水平较低的患者肝组织学改变程度更明显,因此对ALT正常HBV DNA阳性的慢性HBV感染者应结合其家族史、HBeAg状态、HBV DNA水平进行个体化管理与治疗。属性不符背景在慢乙肝防治指南的指导下,抗病毒治疗已被肝病科临床医生广泛接受,对于ALT升高的CHB患者应该积极进行抗病毒治疗这一观点已无争议,但临床医生的困惑在于持续ALT正常HBV DNA阳性的慢性HBV感染者,由于担心这部分患者抗病毒疗效差、耐药风险增加,多数学者建议ALT正常HBV DNA阳性的慢性HBV感染者暂时不进行抗病毒治疗。各国指南同样建议ALT正常的HBV感染者不需抗病毒治疗。本研究第一部分已经看到,持续ALT正常HBV DNA阳性的慢性HBV感染者存在不同程度的肝组织损伤,且不进行抗病毒治疗疾病有进展的风险,提示持续ALT正常HBV DNA阳性的慢性HBV感染者有抗病毒治疗的必要性。但是对这部分人群进行抗病毒治疗临床疗效如何,会不会增加病毒学突破的风险,这些都是困扰着临床医生的问题。目前相关的研究报道结论不一。目的本研究以持续ALT正常HBV DNA阳性的慢性HBV感染者为主要研究对象,研究其核苷(酸)类似物抗病毒治疗的临床疗效,并与ALT轻度升高(1～2×ULN)及ALT明显升高(2×ULN)的HBV感染者进行病毒学应答、HBeAg血清学应答以及病毒学突破的分析比较。探讨持续ALT正常HBV DNA阳性的慢性HBV感染者抗病毒治疗的临床疗效,为临床中持续ALT正常HBVDNA阳性的慢性HBV感染者抗病毒治疗的可行性提供临床研究依据。方法研究对象来源于2002年1月至2014年1月本研究团队的抗病毒治疗队列。按照基线ALT水平分为研究组(ALT正常)、对照1组(ALT轻度升高)、对照2组(ALT明显升高),给予核苷(酸)类似物抗病毒治疗,同时与ALT轻度升高及ALT明显升高组对比其抗病毒疗效。应用SPSS20.0软件包进行统计分析,采用寿命表法计算病毒学应答、HBeAg血清学应答和临床终点事件(病毒学突破)的累积进展率、年发生率。结果1、本研究共入选256例病例,其中研究组85例,对照1组90例,对照2组81例。男性182例(71.1%),女性74例(28.9%),基线ALT均数79.88 ±61.15U/L, HBV DNA均数1.44±1.461og10, HBeAg阳性103例(40.2%),HBeAg阴性153例(59.8%),平均随访时间3.13年。2、研究组3月、6月、9月病毒学应答累计发生率分别为64%、96%、100%,对照1组3月、6月、9月病毒学应答累积发生率分别为63%、91%、99%,对照2组3月、6月、9月HBV DNA累积转阴率分别为73%、86%、95,三组年均病毒学应答率分别为71.43%、67.94%、67.54%。三组间比较无统计学差异(P0.05)。3、本研究HBeAg阳性患者103例,发生HBeAg阴转55例,发生HBeAg血清学转换50例。研究组1年、2年、3年HBeAg累积阴转率分别为15%、22%、22%,对照1组1年、2年、3年HBeAg累积阴转率分别为34%、62%、79%,对照2组1年、2年、3年HBeAg累积阴转率分别为46%、64%、64%。三组HBeAg年均阴转率分别为9.64%、37.96%、38.76%。研究组HBeAg累积阴转率低于对照1组和对照2组(P0.05)。4、本研究103例HBeAg阳性患者中发生HBeAg血清学转换50例。研究组1年、2年、3年HBeAg累积转换率分别为10%、22%、22%,对照1组1年、2年、3年HBeAg累积转换率分别为32%、54%、67%,对照2组1年、2年、3年HBeAg累积转换率分别为44%、62%、62%。三组HBeAg年均转换率分别为9.2%、31.65%、36.36%。研究组HBeAg累积转换率低于对照1组和对照2组(P0.05)。5、本研究256例患者,24例患者发生病毒学突破,研究组1年、2年、3年病毒学突破累积发生率分别为4%、9%、9%,对照1组1年、2年、3年病毒学突破累积发生率分别为2%、16%、18%,对照2组1年、2年、3年病毒学突破累积发生率分别为2%、5%、7%,三组年均病毒学突破发生率分别为3.68%、6.47%、2.43%,三组间病毒学突破累积发生率无统计学差异(P=0.083),研究组与对照1组、对照2组比较无统计学差异(P值分别为0.339,0.432)。结论1、研究组的病毒学应答率和病毒学突破率与对照组相比无统计学差异,说明ALT正常的慢乙肝患者接受抗病毒治疗也能获得良好的病毒学疗效,并没有增加耐药风险。2、研究组的免疫学应答率低于对照组,说明ALT正常的慢乙肝患者相对ALT升高的慢乙肝患者需要延长抗病毒疗程以获得更好的免疫学应答。背景乙型肝炎病毒(HBV)感染是一项严重的全球性的公共卫生问题。全球大约有20亿的HBV感染者,其中3.5-4亿为慢性感染者,每年约有60-100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC。多项研究显示慢乙肝疾病进展与HBV载量相关。因此,通过抑制HBV复制,可以延缓疾病进展,稳定肝细胞,减少肝硬化、肝细胞癌和HBV感染相关的死亡。核苷(酸)类似物抗病毒药因其强效、快速的病毒抑制作用,副作用小、服用方便、安全性高等优势,已经成为我国大多数慢乙肝患者和肝病科临床医师的选择。然而,由于无法清除HBVcccDNA,核苷(酸)类似物治疗短期内并不能彻底清除乙肝病毒。而长期使用核苷(酸)类似物,又有可能引发耐药及停药后复发等问题,造成前期所取得的治疗效果被抵消,甚至可能导致病情进一步加重。目的探讨对持续ALT正常HBV DNA阳性的慢性HBV感染者进行抗病毒治疗是否会增加停药后复发的风险；抗病毒治疗能否减少这部分患者肝硬化、肝癌的发生,从而改善其临床结局。方法研究对象来源于2002年1月至2014年1月本研究团队的抗病毒治疗队列。按照基线ALT水平分为研究组(ALT正常)、对照1组(ALT轻度升高)、对照2组(ALT明显升高),给予核苷(酸)类似物抗病毒治疗。以出现停药后复发、肝硬化或肝癌为观察终点,未出现终点事件时观察至末次随访。应用SPSS20.0软件包进行统计分析,采用寿命表法计算停药后复发和临床终点事件(肝硬化、肝癌、死亡)的累积进展率、年发生率。结果1、本研究一共入组256例病例,研究组85例,对照1组90例,对照2组81例,男性182例(71.1%),女性74例(28.9%),基线ALT均数79.88± 61.15U/L, HBV DNA均数1.44±1.46log10,HBeAg阳性103例(40.2%),HBeAg阴性153例(59.8%),平均随访时间3.13年。用倾向性评分法以性别、年龄、基线HBeAg三个要素1：1匹配,得出256例治疗组与256例历史对照组患者。匹配前两组的基线数据差异较大,数据分布离散,匹配后两组数据分布平衡。历史对照组256例,男性190例(74.2%),女性66例(25.8%),基线ALT均数77.32±20.68U/L,HBV DNA均数7.13±8.20log10, HBeAg阳性105例(41%),HBeAg阴性151例(59%),平均随访时间3.63年。2、本研究中有66例患者达标停药,40例(59.5%)出现停药后复发,研究组、对照1组、对照2组停药后6月的累积复发率分别为15%、37%、16%,停药后12月的累积复发率分别为49%、61%、43%,停药后18月累积复发率分别为49%、66%、69%,三组年发生率分别为5.08%、9.75%、9.3%。三组间比较差异无统计学意义(P0.05)。3、本研究治疗组接受核苷(酸)类似物治疗及全程管理的患者256例,平均随访3.13年。11例发生肝硬化,研究组、对照1组、对照2组组肝硬化5年累计发生率分别为12%、12%、9%,年发生率分别为1.97%、1.56%、1.09%。差别无统计学意义(P0.05)。4、治疗组1年、3年、5年、8年的肝硬化累积发生率分别为1%、2%、13%、17%,历史对照组1年、3年、5年、8年的肝硬化累积发生率分别为0、13%、24%、45%。两组肝硬化年发生率分别为2.24%、5.6%。两组间比较差异有统计学意义(P0.05)。5、治疗组1年、3年、5年、8年的肝癌累积发生率分别为0%、1%、1%、1%,历史对照组1年、3年、5年、8年的肝癌累积发生率分别为0、9%、13%、23%。两组肝癌年发生率分别为0.4%、3.2%。两组间比较差异有统计学意义(P0.05)。结论1、ALT正常HBV DNA阳性的慢性HBV感染者经抗病毒治疗达标停药后的复发率与ALT升高组相比无统计学差异,说明ALT正常HBV DNA阳性的慢性HBV感染者接受抗病毒治疗并没有增加停药后复发的风险。2、经抗病毒治疗和全程管理,ALT正常HBV DNA阳性的慢性HBV感染者与ALT升高的慢乙肝患者肝硬化累积发生率无明显差异,与历史对照组相比肝硬化累积发生率明显下降,说明ALT正常的慢乙肝患者接受抗病毒治疗可以改善临床结局。
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【学位授予单位】：广西医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R512.62

【参考文献】