性激素受体在BDE47所致肝脏脂质代谢异常性别差异中的作用研究

发布时间：2018-01-21 04:52

本文关键词： 2 2’ 4 4 ’-四溴联苯醚脂质代谢异常雌激素雌激素受体雄激素雄激素受体性别差异　出处：《南京医科大学》2016年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：肥胖是一个世界范围的流行性疾病,并伴随心血管疾病、糖尿病和代谢综合征的风险性增加。脂质代谢紊乱是引起肥胖的主要原因。内脏脂肪增多、高脂血症、胰岛素抵抗及高血压是脂质代谢紊乱常见的几种表现。流行病学研究表明,脂质代谢紊乱相关疾病的流行特征与年龄和性别密切相关。绝经后女性以及老年男性更容易患糖尿病、高血脂等代谢性疾病。上述都说明了性激素对脂质代谢的重要性。肝脏是机体维持脂质、蛋白质和葡萄糖稳态的最重要脏器。当肝细胞脂质代谢功能发生异常,大量脂肪聚积肝细胞,引发严重的高血脂和胰岛素抵抗,肝脏就会出现脂肪化。以往的研究也发现了性激素及肝脏中性激素受体在维持机体脂质代谢平衡中发挥着重要作用。多溴联苯醚(polyrominated diphenyl ethers, PBDEs)是一种溴代阻燃剂,广泛应用于纺织品、家具、电子和电器产品中。过去的数年里,PBDEs因在环境和人体中含量显著增加而备受关注。2,2’,4,4’-四溴联苯醚(2,2',4,4'-tetrabromodiphenyl ether, BDE47)是人体、野生动物和环境中含量最多的PBDEs同系物。研究表明,BDE47能导致受试动物肝脏糖脂代谢紊乱,并且BDE47有拟雌激素活性,能与雄激素受体和雌激素受体竞争性结合。提示BDE47暴露可能导致脂质代谢紊乱,其作用机制可能与肝脏中性激素受体有关,也可能与机体性激素水平变化有关。本研究一方面通过对人群资料的统计分析,研究BDE47暴露和脂质代谢紊乱之间的相关性,并比较BDE47所致脂质代谢紊乱的性别差异。另一方面建立以雌激素(E2)、雌激素受体抑制剂(ICI182,780)为工具药物的整体BDE47染毒模型,用动物模型来验证人群资料的分析结果,试图探讨性激素受体在BDE47致脂质代谢异常性别差异中的作用。研究结果将为化学物的毒理学研究提供新的视角和技术支撑,也为环境污染物的代谢性疾病风险评估、危害控制及预防提供参考。第一部分：人群血清BDE47水平与脂质代谢异常性别差异的相关性目的：分析并比较男性和女性血脂异常患病率的性别和年龄差异,研究BDE47暴露水平与血脂异常之间的相关性。方法：采用以社区为来源的男性和女性人群为研究对象,总人群884例(包括男性391例,女性493例)。收集问卷资料、血液样本及体格检查资料；运用单因素和多因素Logistic回归分析血脂异常的相关危险因素。运用GC-MS检测人体血清BDE47的暴露水平,分析其与血脂异常发生率的关系。结果：人群的人口学特征分析显示,文化程度、吸烟、饮酒、家庭年收入、饮食类型等一般情况男性和女性差异均有统计学意义(P0.05)。女性人群中心性肥胖的罹患率高于男性(P0.05)。男性和女性人群收缩压、BMI、臀围等指标上差别无统计学意义(P＞0.05)。反映肝脏和肾脏功能的谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、尿素氮、血肌酐、尿酸以及腰围、舒张压等指标男性都显著高于女性(P0.05)。女性人群血脂异常的患病率达到11.2%,而男性只有6.9%(尸0.05)。按绝经年龄分段,55岁之前女性血脂异常患病率略高于男性,但差异无统计学意义,而55岁之后女性的血脂异常患病率显著高于男性(P0.05)。经单因素和多因素Logistic回归分析发现,年龄和中心性肥胖是人群发生血脂异常的危险因素。人群血清样本中BDE-47的检出率较高,在50%以上,且女性人群的BDE47检出率及平均水平均高于男性(尸0.05),男性和女性BDE47暴露水平均和血脂异常患病率有相关性(P0.05,OR1)。结论：女性的血脂异常患病率显著高于男性,在绝经后这种差异愈发明显。BDE47暴露水平和人群血脂异常发生呈正相关,且女性的BDE47暴露水平明显高于男性,女性较男性更为易感。第二部分：性激素受体在BDE47所致小鼠肝脏脂质代谢性别差异中的作用目的：分析并比较BDE47对雌性和雄性小鼠肝脏脂质代谢的影响,初步探讨性激素及其受体通路在BDE47导致肝脏脂质代谢异常中的作用及机制。方法：分别建立雄性和雌性BDE47整体染毒模型,并加入E2及ER抑制剂等处理。通过一般生长指标评价、血清生化指标及性激素水平检测以及肝脏病理学改变来评估BDE47染毒对机体脂质代谢的影响；运用免疫组化检测肝脏中AR、ESR1的表达,采用qRT-PCR检测性激素受体通路中与脂质代谢相关的关键基因,初步探讨性激素及其受体通路在BDE47导致肝脏脂质代谢异常性别差异中的作用及机制。结果：雄性和雌性小鼠各自的处理方式均未明显影响小鼠的一般生长指标：体重增长、肝脏和腹部脂肪脏器系数各组之间差异均无统计学意义(P0.05)。BDE47使雄性小鼠血清睾酮水平显著升高(P0.05),但对雄性和雌性小鼠血清雌激素水平均无明显影响。BDE47使雄性和雌性小鼠血脂升高、肝细胞呈脂肪变性,但雌性的变化要高于雄性(雄性小鼠血清CHOL、LDL水平变化不明显,TG水平显著升高、HDL水平显著降低；雌性小鼠血清CHOL、TG、LDL水平均发生明显改变；病理切片显示BDE47处理导致小鼠肝细胞脂肪变性的程度雌性要重于雄性)。免疫组化结果可见BDE47对雄性小鼠肝细胞内AR和ESR1的表达和定位没有影响,对雌性小鼠肝细胞内ESR1的表达和定位也无影响。E2能够诱导肝细胞ESR1的表达,并且降低小鼠血脂水平,减轻肝脏脂肪变性的程度(包括雄性和雌性小鼠)。雌性小鼠ER被抑制后,BDE47导致的肝脏脂质代谢紊乱有不同程度的改善。进一步研究发现,BDE47能显著诱导雄性和雌性小鼠肝脏中SCD-1、FASN的转录激活,同时抑制肝脏中SHP的转录激活从而上调SREBP-1c的转录,该影响可被E2所缓解。雌性小鼠中,与BDE47处理组相比,ER抑制剂与BDE47联合处理后,SCD-1、FASN、SREBP-1c的上调程度降低,SHP亦有所升高(SCD-1、FASN、SHP、SREBP-1均是E2/ESR1信号通路下游脂质代谢相关基因)。结论：BDE47可导致雄性和雌性小鼠肝脏脂质代谢紊乱,但雌性较雄性相对严重。BDE47对雌性小鼠的作用可能与BDE47抑制了E2及对ESR1的激活,干扰下游脂质代谢相关基因转录激活有关。而BDE47对雄性小鼠的作用可能与睾酮水平下降、拮抗AR并干扰其肝脏脂质代谢通路、抑制E2及对ESR1的激活并干扰下游脂质代谢相关基因转录激活有关。
[Abstract]:Obesity is a worldwide epidemic disease and is associated with increased risk of cardiovascular disease , diabetes and metabolic syndrome . The lipid metabolism disorder is the main cause of lipid metabolism disorder .

【学位授予单位】：南京医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R575

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