艾塞那肽对非酒精性脂肪肝病的治疗作用研究

发布时间：2019-08-24 14:12

【摘要】：非酒精性脂肪肝病(Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)主要是指肝细胞脂代谢发生障碍,最终导致脂肪变性同时过多沉积于肝脏,但并无过量饮酒史的一种疾病；它的病理特点除了肝脏脂肪变性,还可能伴有肝细胞损伤、混合炎性细胞浸润、肝纤维化等。据统计在美国约有20%-25%的人群患有NAFLD,而在欧洲有至少有高达30%的普通人群患有NAFLD,另外由于基因的关系,西班牙男性人群患病率高达45%-50%。在我国当前城市人口NAFLD的发生率约31%,我国贫困地区NAFLD的患病率也在12%左右,当前NAFLD已经成为威胁人们健康的一大疾病。有研究显示,NAFLD患者多数都伴有中央或整体肥胖、II型糖尿病(Type2diabetes, T2DM)、动脉粥样硬化、高血压、高血脂等一个或多个相关代谢紊乱疾病,这些疾病也会反作用加重脂肪肝的病变程度。不可否认,NAFLD在临床中并没有特效药,因此寻找有效治疗NAFLD的药物已经引起了医学界的广泛关注。艾塞那肽(Exenatide)是肠道L细胞分泌的一种胰高血糖素样多肽-1(Glucagons-Like Peptide-1, GLP-1)的类似物,其是从钝尾毒蜥蜴的唾液中提取的类似GLP-1的药物,分子结构与GLP-1的有53%的同源性,此外艾塞那肽与身体内GLP-1的受体具有高度亲和力,同时还具有促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素生成、刺激胰岛B细胞的增殖与分化、抑制胰岛B细胞凋亡等多项生理生化功能,另外艾塞那肽还具有降低血糖、调节脂代谢、控制食欲和减少食物吸收等作用,同时不会引起低血糖效应,因此可安全用于人体,这为NAFLD的治疗提供了一种可能。我们通过建立NAFLD大鼠模型,观察艾塞那肽治疗后大鼠肝脏病理学、肝脏占大鼠体重百分比、肝功能、总蛋白、血脂、血清氧化和抗氧化能力、肝脏氧化和抗氧化能力、胰岛素抵抗指数、PPARα、ACOX1、SREBF-1c、ACCa以及SCD1的mRNA和蛋白的表达,并用保肝药物多烯磷脂酰胆碱做阳性对照组,探讨艾塞那肽对NAFLD的治疗作用和机制,为艾塞那肽安全的治疗NAFLD提供理论依据。研究发现随着艾塞那肽随治疗的剂量和时间的增加,肝脏占大鼠体重百分比,肝脏脂肪浸润和炎症反应明显减轻,肝脏脂肪颗粒明显减少甚至消失；大鼠总蛋白、白蛋白、球蛋白、总胆红素、直接以及间接胆红素、肝功能及血脂指标得到明显改善,抗氧化能力明显提高,同时艾塞那肽也明显提高了大鼠过氧化物酶增殖激活的受体(Peroxisome Proliferator Activated Receptors α, PPARa)、硬脂酰CoA去饱和酶1(Stearoyl-CoA Desaturasel, SCD1)及脂酰辅酶A氧化酶(Acyl-Coenzyme A Oxidase1, ACOX1)的mRNA和蛋白的表达,降低了固醇原件调节转录因子1(Sterol regulatory element-binding transcription factor1, SREBF1)以及乙酰辅酶A羧化酶a(Acetyl Co A carboxylase a, ACCa) mRNA和蛋白的表达。本文研究结果综合提示：1、高脂溶液灌胃建立大鼠非酒精性脂肪肝模型,12周可达到中高度非酒精性脂肪肝模型；2、艾塞那肽治疗非酒精性脂肪肝病可明显的降低大鼠肝脏脂肪含量,调节血脂、改善肝功能；3、艾塞那肽治疗非酒精性脂肪肝病的第一条途径,可能为艾塞那肽通过调节PPARa及ACOX1表达,进一步提高了肝脏中脂肪酸的β-氧化所达到的；4、艾塞那肽治疗非酒精性脂肪肝病的第二条途径,可能为艾塞那肽通过降低胰岛素抵抗指数,进一步降低SREBF-1以及ACCa的mRNA和蛋白的表达,同时促进SCD1mRNA和蛋白的表达,通过调控上述三个基因,减缓了二次打击,进而保护了肝脏；5、大剂量注射艾塞那肽可引起血清总胆汁酸的升高,建议肝功能正常后改用低剂量注射,可收到最佳治疗效果。
【学位授予单位】：昆明理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R575.5

【参考文献】