不良结局家族聚集性HBV感染的宿主因素研究

发布时间：2020-03-20 23:56

【摘要】：乙肝疫苗广泛接种后,HBsAg阳性率逐渐下降,但现阶段慢性HBV感染仍然是我国公共卫生问题,尤其是在HBV感染家族中。HBV感染具有家族聚集性的特点,HBV感染者的家族内成员具有更大的感染风险;家族聚集性HBV感染具有不良结局特点,具有家族史的个体发展为肝癌是一般人群的50倍,感染者对干扰素和核苷酸类似物治疗应答较差,未感染者对疫苗的应答率低于一般人群。我们认为宿主遗传因素和表观遗传学因素在不良结局家族聚集性HBV感染中具有重要的作用。为此,本课题进行了下列3方面的研究。收集HBV聚集感染家系,分析乙肝标志物在家族内的分布规律,发现家族内HBV符合慢性HBV感染的过程,在35岁左右,完成血清学转换。在家系中,HBV DNA、HBsAg、anti-HBc阳性率在先证者的一级血亲、二级血亲、三级血亲中依次降低,HBV感染具有家族聚集性,部分家系具有不良结局的特点。HBV家族聚集性可能与宿主因素有关,对收集的32个家系进行遗传流行病学分析,发现HBV感染不符合常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、性染色体显性遗传、性染色体隐性遗传,HBV感染可能是多基因疾病。为进一步筛选宿主的与HBV感染有关的基因,用Affymetrix表达谱芯片技术建立了2个聚集性HBV感染家系的基因表达谱,共20个基因组表达谱。初步筛选出55个差异表达基因,上调14个,下调41个,生物信息学分析发现差异表达基因主要参与免疫、炎症、调亡、细胞周期、信号转导、转录等。对其中免疫相关基因表达谱分析发现,24个差异2倍以上的基因,上调者7个,主要是特异性免疫相关基因,尤其是MHC-II分子;下调17个基因,主要参与非特异免疫。我们推测,非特异免疫功能低下在HBV感染中具有重要的作用。 MHC-II是抗病毒免疫中的重要分子,CIITA基因控制MHC-II表达的“分子开关”,尽管在基因芯片的筛选中未发现CIITA基因差异表达,但甲基化特异性PCR分析发现, CIITA基因在免疫耐受期被甲基化,在免疫激活期则去甲基化,表明CIITA甲基化的甲基化状态在家族聚集性HBV感染者免疫耐受期形成中具有重要的作用。结论:本课题在遗传流行病学、遗传学、分子生物学、表观遗传学、生物信息学等多学科的技水平上进行了研究,发现(1)HBV感染具有家族聚集性,家族聚集性HBV感染具有不良结局的特点,可能与宿主的遗传背景有关;(2)宿主免疫、炎症、调亡、细胞周期、信号转导、转录等一系列基因与HBV感染有关;(3)固有免疫基因缺陷在HBV感染过程中具有重要的作用;(4)慢性HBV感染免疫耐受期与CIITA基因启动子PⅣ甲基化有关,而免疫激活期与CIITA基因启动子PⅣ去甲基化有关。本研究是系列研究的一部分,本研究为开展家族聚集性HBV感染的宿主易感基因定位克隆、NK/NKT细胞功能缺陷在HBV感染及慢性化中的机制、肝内淋巴细胞组蛋白乙酰化在免疫耐受中的作用及机制奠定了基础,相关课题已经获得国家自然科学基金的资助并已经开展。
【图文】：

肝细胞肝癌,先证者,早现,斜线

图 1-1A-C HCC 发生具有家族聚集性先证者，女性，男性，斜线代表死亡个体，代表患有肝细胞肝癌，代表患 NPCHCC 呈现家族聚集性可能是由于遗传缺陷，而不仅仅是由于 HBV 感染的家族集性。其理由是：第一，家族聚集性 HCC 发病年龄（48 岁）低于散发性 HCC（62 岁也低于香港统计资料提供的发病年龄（61 岁）；第二，该研究观察到了遗传早现的现象遗传早现指某种遗传病在连续世代中，发现其发病年龄一代比一代早、病情一代比代严重的现象，，遗传早现被认为是遗传性疾病的特征。遗传早现首先在结节性变性

乙肝疫苗,滴度,疫苗,宿主

图 1-2 乙肝疫苗无弱应答的家族聚集性先证者，女性，男性，实心代表真实疫苗无应答（接种第四针疫苗后 anti-HBs 滴度低于 1mIU/ml），1/2 实心代表弱应答（anti-HBs 滴度为 10-40 mIU/ml），1/4 实心代表延迟应答（第三针后 anti-HBs 滴度低于 10 mIU/ml，但第四针后 anti-HBs 滴度高于 10 mIU/m）。空心代表应答。Kruskall, M. S 等[37]的研究也发现宿主对乙肝疫苗的应答模式具有家族聚集性，即乙肝疫苗无应答具有家族聚集性。发现对 HBsAg 抗原应答与宿主的 MHC 分子有关（HLA-B8,SC01,DR3），同卵双生对之间具有较高的疫苗无应答率，该抗原单体型为
【学位授予单位】：西安交通大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2007
【分类号】：R512.62

【参考文献】