肝硬化的临床特点、预后因素及脑源性神经营养因子基因多态性分析

发布时间：2020-03-21 23:36

【摘要】：背景与目的:肝硬化是各种慢性肝病的共同结局,发病率和病死率较高。住院治疗的肝硬化患者一般为肝硬化进展到失代偿期,预后不良。探索住院治疗的肝硬化患者的临床特点和预后相关因素,治疗临床实践,是目前临床改善患者预后的重要途径。本研究通过大样本住院肝硬化患者的临床病例分析和预后分析,以期为改善患者预后、提高生存率提供依据。同时分析肝硬化患者的血清脑源性神经营养因子(BDNF)水平及其基因多态性,为肝硬化防治提供遗传学依据。方法:1.收集肝硬化病例及其临床资料:回顾性收集南昌大学第一附属医院2014年1月~2017年1月间住院治疗的肝硬化患者的病历资料,并进行随访生存情况,有完整资料的1708例患者纳入研究。2.分析肝硬化患者的临床特点:对收集到的临床资料进行统计分析,包括人口学资料、病因、主要症状、实验室检查、辅助检查、肝功能分级等,分析肝硬化患者的临床特点。3.分析肝硬化患者的预后及相关因素:统计分析肝硬化患者1、3、5年生存率,并分析上述各项资料与生存率的关系;单因素COX回归分析各项资料对肝硬化患者预后的影响;多因素COX回归分析上述预后相关因素中的独立预后因素;计算原始数据的衍生指标,包括Child-Pugh评分、MELD评分和ALBI评分等,并分析它们与肝硬化预后的关系。4.分析BDNF的血清水平及其基因多态性:收集182例乙肝(HBV)相关的肝硬化患者(病例组)和186例健康体检者(对照组)为研究对象。采集研究对象的外周血并分离血清和血细胞,同步收集研究对象的临床资料。采用酶联免疫吸附(ELISA)方法测定血清BDNF水平。提取血细胞的基因组DNA,应用PCR-RFLP方法检测BDNF基因rs6265(A/G)、rs10835210两个多态性位点的基因型。分析BDNF的血清水平及其基因多态性与肝功能状态和肝硬化风险的相关性。结果:1、肝硬化患者的人口学特征和临床特点:本组病例男性明显多于女性(73.5%vs.26.5%),男性平均发病年龄小于女性(50.9±11.6岁vs.55.8±11.9岁)。因上消化道出血来住院治疗所占比例最高(52.5%),其他从高到低依次为胸腹水(23.8%)、肝功能异常(9.9%)、感染(4.1%),消化道症状(3.1%),肝性脑病(2.0%)。88.6%的肝硬化患者存在肝内结节。肝硬化临床分期1-4期占比分别为10.2%、9.9%、26.9%和53.0%。肝功能Child-Pugh分级A、B、C级各占41.9%、45.7%、12.4%。2、肝硬化病因学的特点:本级患者乙肝肝硬化共1059例(62.0%),其中男性792例(74.8%),女性267例(25.2%)(P0.001)。酒精性肝硬化共155例,占9.1%,其中男性150例(96.4%),女性5例(3.2%)(P0.001)。血吸虫致肝硬化72例,占4.2%。丙肝肝硬化25例(1.5%)。混合性肝硬化137例(8.0%),隐源性肝硬化221例(12.9%)。由其他原因(胆汁淤积性、自身免疫性肝病等)引起的肝硬化病例数共39例(2.3%)。3、肝硬化的预后及相关因素:本组资料肝硬化患者的生存时间为0~72个月,平均生存时间为34.4±18.1个月。分类资料的单因素分析显示:胸腹水、门脉血栓、侧枝循环开放、感染、Child-Pugh分级、MELD分级等13项危险因素与肝硬化的预后相关。多因素分析显示MELD评分、门脉血栓、侧枝循环开放、感染、PT、Fbg、HBcAb阳性是肝硬化预后的独立影响因素,其中HBcAb阳性是保护因素,其他均为危险因素。4、血清BDNF水平及基因多态性分析:乙肝肝硬化患者血清BDNF水平明显低于正常对照组(P0.05)。随着着Child-pugh分级从A到C,血清BDNF水平成逐渐下降(P0.05),与多项肝功能指标相关。BDNF基因rs6265多态位点的GG、GA、AA基因型及G、A等位基因频率分布差异有显著性(P0.01),并与肝功能分级和血清BDNF水平有关(P0.05),A等位基因(OR=1.652,95CI 1.234-2.211)和基因型GA(OR=1.939,95%CI 1.176-3.198、AA(OR=2.532,95%CI 1.431-4.480)是肝硬化的风险因素。BDNF基因rs10835210多态位点的基因型在肝硬化和正常对照间分布没有统计学差异(P=0.129-0.944),与肝功能分级和血清BDNF水平无关。两个位点的GC单体型是肝硬化发生的保护因素(OR=0.605,95%CI 0.452-0.810)。结论:1、对1708例住院肝硬化患者的临床病例分析发现:以男性为主;乙肝仍为肝硬化的主要病因,酒精性肝硬化比例也较高,不少患者为混合性肝硬化和隐源性肝硬化;住院治疗原因中上消化道出血所占比例最高,然后依次是胸腹水、肝功能异常、感染等;临床分期多为3、4期;肝功能Child-Pugh分级多为A、B级,可能与接受内镜治疗患者较多有关。提示对男性肝病患者积极治疗乙肝、戒酒、防治曲张静脉出血在肝硬化防治中仍具有重要意义。2、对1708例住院肝硬化患者的预后因素分析发现:本组肝硬化患者的生存时间为0~72个月,平均34.4个月,男女之间无差异;多因素分析显示MELD评分高、门脉血栓形成、侧枝循环开放、感染发生、PT延长、Fbg升高是肝硬化预后相关的独立危险因素,HBcAb阳性是保护因素。提示保护和改善肝功能、减少并发症的发生对于改善肝硬化患者的预后具有重要意义。3、通过对肝硬化和正常对照的BDNF基因多态性及其血清水平分析发现:血清BDNF水平随肝功能变差而下降,与多项肝功能指标相关;BDNF基因rs6265位点的A等位基因是肝硬化危险因素,rs10835210位点基因多态性与肝硬化风险无关;两个位点的GC单体型是肝硬化发生的保护因素。提示肝硬化发生存在遗传易感因素,筛选相关的易感基因将有助于肝硬化的防治。
【图文】：

图 2.1 1708 例肝硬化患者的病因分布。表 2.1 不同病因肝硬化患者的性别和年龄特点乙肝(n=1059)丙肝(n=25)酒精(n=155)血吸虫(n=72)其他(n=39)混合(n=137)不明(n=221)n (%)]男 792 (74.8) 8 (32.0) 150 (69.4) 50 (69.4) 4 (10.3) 132 (96.4) 120 (54.3) 女 267 (25.2) 17 (68.0) 5 (3.2) 22 (30.6) 35 (89.7) 5 (3.6) 101 (45.7)(mean ±, 岁)50.2±11.0 55.6±9.2 55.6±10.9 64.1±10.7 55.0±10.4 52.1±10.9 54.3±14.5 .2.2.1 肝炎病毒感染本组肝硬化患者的病因分析显示，乙型肝炎所致 1059 例（62.0%），其性 792 例（74.8%），女性 267 例（25.2%），不同性别之间乙型病毒感染统计学差异（P<0.001）。丙型肝炎所致 25 例（1.5%），其中男性 8 例（32.0%性 17 例（68.0%），不同性别间差异也有统计学意义（P<0.001）。乙型肝硬化病人的平均发病年龄为 50.2±11.0 岁，，丙型肝炎肝硬化病人的平均发病

708例肝硬化患者生存曲线
【学位授予单位】：南昌大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R575.2

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本文编号：2594102