GSDMD通过介导细胞焦亡促进非酒精性脂肪性肝病发生、发展的机制研究

发布时间：2020-04-01 11:33

【摘要】：背景:非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是严重威胁人类健康的肝脏慢性疾病。非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis,NASH)是NAFLD的严重形式。NASH不仅快速进展为欧美国家成人肝移植的主要指征,而且是肝癌的主要致病因素之一。然而,NAFLD/NASH具体发病机制尚不完全清楚。研究表明,毒性脂质体的贮积,以及其和炎症反应、氧化应激、内质网应激、自噬等的相互作用在NAFLD/NASH的发生、发展过程中至关重要。在众多因素中,炎症反应被认为是NASH进展的显著标志。炎症反应导致持续性的肝脏损伤、细胞死亡和肝脏纤维化,促进NASH的发生、发展。GSDMD介导的细胞焦亡在炎症反应性疾病中发挥关键作用。然而,GSDMD在NAFLD/NASH进展过程中的作用尚未可知。目的:探讨GSDMD在NAFLD/NASH发生、发展中的作用,评估其对NASH的临床诊断意义;寻找GSDMD可能参与的信号转导通路及关键靶分子,并对其进行干预,探讨GSDMD介导的细胞焦亡是否可以为治疗NASH提供新靶点。方法:收集对照、NAFLD/NASH患者肝脏组织,在临床样本中检测GSDMD和焦亡执行片段GSDMD-N的表达,分析GSDMD/GSDMD-N和NAFLD/NASH患者临床病理参数的关系。db/db小鼠,GSDMD~(-/-)小鼠和野生型(Wild type,WT)对照小鼠饲喂胆碱-蛋氨酸缺乏(Methionine-and-choline-deficient,MCD)饮食诱导非酒精性脂肪性肝炎;同时,高脂饮食(High fat diet,HFD)诱导WT小鼠和GSDMD~(-/-)小鼠,构建NAFLD/NASH模型;此外,构建肝脏过表达GSDMD-N腺相关病毒的Alb-cre小鼠,饲喂MCD饮食诱导10天构建非酒精性脂肪性肝炎模型,探讨GSDMD在NAFLD/NASH中的表达和作用机制。结果:GSDMD全长及其焦亡执行片段GSDMD-N在NAFLD/NASH患者的肝组织中上调。其中,GSDMD-N在NASH患者中显著高表达,并与NAS活动度评分和肝脏纤维化程度呈正相关。GSDMD-N可作为诊断NASH的潜在生物标记物。与WT小鼠相比,MCD饮食诱导的GSDMD~(-/-)小鼠肝脏脂肪变性和炎症反应程度明显减轻。GSDMD通过诱导促炎性细胞因子IL-1β,TNF-α和MCP-1的分泌以及NF-?B信号转导通路的激活促进NASH的发生、发展。GSDMD~(-/-)小鼠通过下调脂肪生成基因SREBP-1c的表达,并上调脂肪分解基因PPARα,ACO,LCAD,Cyp4a10和Cyp4a14的表达减轻肝脏脂肪变性程度。MCD饮食诱导后,肝脏过表达GSDMD-N腺相关病毒的Alb-cre小鼠非酒精性脂肪性肝炎加重。结论:GSDMD通过介导细胞焦亡调控促炎因子的分泌、NF-?B信号转导通路的激活和脂肪生成促进非酒精性脂肪性肝炎的发生、发展。
【图文】：

图 1. NAFLD 全球发病趋势和发病率(引自 Nature Reviews Gastroenterology &Hepatology, 2017)1.3 非酒精性脂肪性肝病的组织病理学特征脂肪以甘油三酯(Triglyceride, TG)的形式在胞质贮积是NAFLD的标志性病理特征。尽管近年来提出了多种 NAFLD 的诊断方法和诊断标志物，，肝脏组织活检分析仍是确诊 NAFLD 存在和活动度的金标准。当发生脂肪变性的肝细胞超过肝细胞总数的5%时，组织学上即可诊断为 NAFLD[18]。NASH 是 NAFLD 的严重形式，组织病理学表现为脂肪变性的肝细胞伴随着炎症反应、气球样变、纤维化等[19, 20](图 2)。NAFLD/NASH 组织病理学特征多种多样。其中， NAFLD 活动度评分 (NAFLDactivity score, NAS)和肝脏纤维化分期评分是最主要的半定量组织病理学评分标准。NAS 评分系统包括：脂肪变性(0-3 分)；炎症反应(0-3 分)；气球样变(0-2 分)。肝脏纤维化程度分为 4 期：0, 无纤维化； 1, 局灶性或广泛的窦周/细胞周纤维化；2, 纤维化扩展到门管区，局灶性或广泛的门管区星芒状纤维化；3, 纤维化扩展到

NASH 患者通常很轻微。门静脉炎症反应加重与 NASH 的许多临床和病理特征有关，被认为是疾病加重和进展的标志[27]。NASH 患者通常伴随着窦周/肝细胞周纤维化。纤维化的出现反映了 NASH 的进展，窦周/肝细胞周纤维化可进一步扩散至门静脉区域，并导致间隔纤维化甚至肝硬化[28](图 3)。图 2. NAFLD/NASH 组织病理学特征(引自 Nature Reviews Gastroenterology &Hepatology, 2011)
【学位授予单位】：中国人民解放军空军军医大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R575.5

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本文编号：2610396