P38α在非酒精性脂肪性肝炎发展中的功能与机制

发布时间：2020-05-28 03:16

【摘要】：近年来,非酒精性脂肪性肝炎(Non-Alcoholic Steatohepatitis,NASH)的发病比例逐渐升高,已成为最常见的一种慢性肝脏疾病,其发病机制有胰岛素抵抗、脂毒性损伤和炎症瀑布反应等多重打击。研究发现,丝裂酶原活化的蛋白激酶p38α在JNK介导的炎症反应和内质网损伤相关的氧化应激反应中发挥重要作用,而p38α在NASH中扮演的角色尚不清楚,所以本研究的目的是探究p38α在NASH中的功能及其在临床的意义。p38α△hep小鼠和对应的野生型小鼠分别用蛋氨酸胆碱缺乏(Methionine Choline Deficiency,MCD)饲料饲喂 4 周,45%高脂饲料(High Fat Diet,HFD)饲喂12周,构建NASH模型。随后,分离小鼠原代肝细胞进行体外功能实验。野生型小鼠用高醇高脂饲料(High Cholesterol High Fat diet,HFHC)饲喂12周后应用p38抑制剂,检测其组织学和生化指标。在MCD和HFD诱导的NASH模型中,p38α△hep小鼠呈现更明显的胰岛素抵抗和脂质过氧化损伤。我们进一步说明p38α缺陷小鼠是通过激活NF-κB/JNK途径、炎症因子、氧化应激及巨噬细胞浸润影响脂肪肝的发生。构建共培养体系,运用qPCR说明肝细胞影响巨噬细胞的极化。在HFHC诱导的模型中,发现后期阻断p38 MAPK可逆转脂肪性肝炎。本研究证明p38α在NASH的发病机制中发挥重要作用。p38αα在NASH的发生中起双向调节作用,一方面,在NASH初始阶段,p38α抑制脂肪肝产生;另一方面,在疾病后期,p38α维持和促进非酒精性脂肪性肝炎的发展。
【图文】：

折线图,体重,增量,脂肪肝

图１：邋Ｐ３８ａＡｈｅｐ小鼠肝脏ｐ３８ａｍＲＮＡ水平和蛋白水平下调逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１．邋Ｔｈｅ邋ｌｅｖｅｌ邋ｏｆ邋ｍＲＮＡ邋ａｎｄ邋ｐｒｏｔｅｉｎ邋ｏｆ邋ｐ３８ａ邋ｉｓ邋ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅｄ邋ｉｎ邋ｐ３８ａＡｈｅｐ逡逑ｍｉｃｅ邋ｌｉｖｅｒ．（Ａ）Ｈｅｐａｔｉｃ邋ｐ３８ａ邋ｍＲＮＡ邋ｌｅｖｅｌ邋ｉｎ邋ＷＴ邋ａｎｄ邋ｐ３８ａＡｈｅｐ邋ｍｉｃｅ邋ｆｅｄ邋ＨＦＤ邋ｄｉｅｔ邋ｆｏｒ逡逑１２邋ｗｅｅｋｓ，，（Ｂ）邋Ｈｅｐａｔｉｃ邋ｐ３８ａ邋ｐｒｏｔｅｉｎ邋ｌｅｖｅｌ邋ｉｎ邋ＷＴ邋ａｎｄ邋ｐ３８ａＡｈｅｐ邋ｍｉｃｅ邋ｆｅｄ邋ＨＦＤ邋ｄｉｅｔ邋ｆｏｒ逡逑１２邋ｗｅｅｋｓ．＊＊＊，邋ｐ＜０．０００１邋ｖｓ．邋ＷＴ邋ｍｉｃｅ邋ｆｅｄ邋ＨＦＤ邋ｄｉｅｔ．邋Ｄａｔａ邋ａｒｅ邋ｍｅａｎ邋士邋ＳＤ，邋ｎ邋＝逡逑６／ｇｒｏｕｐ．逡逑ＮＡＳＨ与代谢综合症密切关联，所以在发展的过程中往往有体重的增加，故逡逑需要关注模型中小鼠体重的变化情况。将每周的体重增量做成折线图，结果显示逡逑ＨＦＤ模型中，ｐ３８ａＡｈｅｐ小鼠在８、９、１０、１１以及１２周这５个时间点的体重增量逡逑明显高于ＷＴ组（８－１１周：ｐ＜０．０５，邋１２周：ｐ＜０．００１）。另外，肥胖的脂肪组织主逡逑要集中在内脏，且脂肪肝肝脏重量也会增加，故我们在最后收取样本时，称取了逡逑小鼠内脏脂肪重量和全肝重量，结果指示ｐ３８ｏｉＡｈｅｐ组相较ＷＴ组表现出更多的脂逡逑肪积累（ｐ＜０．０５）和更大的相对肝重（ｐ＜０．０５）。逡逑

脂质过氧化,模型,模型小鼠,转氨酶

逦逦逡逑表１：邋ＨＦＤ模型小鼠肝脏ＮＡＳ评分逡逑Ｔａｂｌｅ邋ｌ．ｔｈｅ邋ＮＡＦＬＤ邋ａｃｔｉｖｉｔｙ邋ｓｃｏｒｅ邋ｏｆ邋ｌｉｖｅｒ邋ｉｎ邋ＨＦＤ邋ｍｏｄｅｌ．逡逑Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ邋ｓｃｏｒｅ逦ＨＦＤ逡逑ｐ３８ａｆｔ，ｆｌ逦ｐ３８ａＡＨｅｐ逡逑Ｓｔｅａｔｏｓｉｓ逦０．１９土０．２２逦０．７７士邋０．１８＊＊逡逑Ｎｅｃｒｏ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ邋０．１１±邋０．１７逦０．８２土０．１６＊＊＊逡逑＊＊，邋ｐ＜０．００１邋，＊＊＊，ｐ＜０．０００１邋ｖｓ．邋ＷＴ邋ｍｉｃｅ邋ｆｅｄ邋ＨＦＤ邋ｄｉｅｔ．邋Ｄａｔａ邋ａｒｅ邋ｍｅａｎ邋土邋ＳＤ，ｎ邋＝逡逑６／ｇｒｏｕｐ．逡逑另外，与组织学结果对应的是，ｐ３８＃ｈｅｐ小鼠中肝组织脂质过氧化程度逡逑（ｐＯ．０００１邋）、肝甘油三酯含量（ｐ＜０．０００１）以及血液中谷丙转氨酶水平（ｐ＜0．0５）逡逑都表现出比野生型更严重的水平。逡逑
【学位授予单位】：厦门大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R575.1

【参考文献】