RXRα配体K-80003及其衍生物抗肝纤维化及抗炎作用研究

发布时间：2020-06-09 16:26

【摘要】：肝纤维化是世界范围内高发病率与高死亡率的疾病,持续的肝纤维化会发展成肝硬化甚至是肝癌,目前各大医药公司及研究机构正致力于肝病治疗药物的研发。本课题将探讨核受体RXRα在肝纤维化过程中的作用,希望能为肝纤维化的治疗提供一定的理论帮助。核受体是一类转录因子超家族,调控着诸多代谢途径,包括脂质和葡萄糖代谢、胆汁酸稳态,以及胚胎发育、生殖、炎症、细胞分化和组织修复等各个方面,同样影响着肝脏再生、纤维化和肿瘤形成。核受体的调控与肝脏疾病密切相关,其中尤其值得关注的一个核受体是RXRα。肝脏是类维生素A的储藏器官,而类维生素A的直接受体RXRα在肝脏中大量表达,同时肝纤维化过程中发现类维生素A的损失和RXRα的表达下调,因此了解RXRα在肝纤维化中的功能,将有助于治疗药物的研发。我们最近研究发现RXRα配体K-80003能够通过RXRα抑制肝纤维化,在此基础上,本课题针对K-80003的衍生物进行筛选,希望找到药效更好的m生物,并进一步探讨RXRα在肝纤维化中的功能。我们的实验结果表明,三个结构新颖的K-80003衍生物XS-0109、XS-0114和XS-0243能比K-80003更有效地抑制炎症反应及肝纤维化。进一步实验发现,K-80003及其衍生物可以在细胞和动物水平上抑制肝纤维化和炎症,同时K-80003及其衍生物抑制炎症的功能与RXRα表达相关;我们的机制研究发现,K-80003及其衍生物不仅可以有效地抑制TGF-β诱导的α-SMA表达,同时也可以通过调控RXRα与炎症蛋白TRAF2的相互作用进而抑制炎症通路的激活。本实验结果阐明了 K-80003及其衍生物具有抗纤维化及抗炎功能,同时一定程度上解释了抗纤维化及抗炎作用的机制,这为肝纤维化的治疗提供了一个新的途径,同时也为靶向核受体的小分子药物开发提供了一个新思路。
【图文】：

外基质的积聚。在这个阶段，，有一种以自分泌和旁分泌方式发挥作用的促炎、促逡逑纤维化和促炎性刺激的释放。纤维化的抑制方式可以通过使得肝星状细胞凋亡、逡逑衰老或逆转回静息状态来实现［６］（图１）。逡逑＼逦－ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ逦＾Ｃｌａｓｓｉｃ＂邋Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ逡逑ｉｎｉｕｒＹ邋－Ａｐｏｐｔｏｔｉｃ邋ｂｏｄｉｅｓ逡逑－ｌｐｓ逡逑Ｊ邋＇Ｐａｒａｃｉｎｅ邋ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ逦＾逡逑Ｉ逦３逦ｐｅｒ＿°ｔｉｏｎ邋ｒ逦！逡逑－ｌｏｓｓ邋ｏｆ邋ｌｉｐｉｄ邋ｄｒｏｐｌｅｔｓ逦－Ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ逦Ｍ邋Ｗ＊逦＊ＨＣＭ邋ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ逡逑ｆ逦＼逦－ｉｎｃｒｅａｓｅｄ邋ＰＤ６ＦＲ逦？Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ逦ｉ｜邋１逦－Ｍａｔｒｉｘ邋ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ逡逑ｆ逦’逦－Ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ逦１逦，逦？Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ邋Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ逦ｌ逡逑Ｅｍｅｒｇｉｎｇ邋Ｎｅｗ邋Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ逡逑｜Ａｆ±／逦｜逡逑＾逦Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ邋ｃｅｌｌ逦ＮＫ邋ｃｅｌｌ邋ｍｅｄｉａｔｅｄ邋ＨＳＣ邋ｋｉｌｌｉｎｇ逡逑ｉ逦舞逡逑ＦｒＭ逦、逦／逦＇Ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ邋＼逦＇逡逑＾逦Ｎｏｒｍａｌ逦．Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ逦Ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ逡逑图１星状细胞激活的“经典”机制（上）和新机制（下）ｍ逡逑Ｆｉｇ．ｌ邋Ｓｔｅｌｌａｔｅ邋Ｃｅｌｌ邋Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ邋ｔｈｒｏｕｇｈ邋＾Ｃｌａｓｓｉｃ９邋Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ邋（Ｕｐｐｅｒ邋Ｐａｎｅｌ）逡逑ａｎｄ邋Ｅｍｅｒｇｉｎｇ邋Ｎｅｗ邋Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ邋（Ｌｏｗｅｒ邋Ｐａｎｅｌ）逡逑ｉ．ｉ星状细胞活化与细胞外基质的来源逡逑肝星状细胞活化的发现

招募Ｓｍａｄ２和Ｓｍａｄ３并使其磷酸化，之后磷酸化的Ｓｍａｄ２和Ｓｍａｄ３分逡逑别与Ｓｍａｄ４结合进入细胞核调节纤维化相关基因的转录，进而导致胶原产生逡逑（图３）。静息的肝星状细胞由ＴＧＦ－｜３１诱导转分化为分泌细胞外基质的肌成纤维逡逑细胞。尽管肝细胞的凋亡和坏死能刺激肝星状细胞的激活，但ＴＧＦ－Ｐ１可维持肝逡逑细胞质量，并在再生期间调节生长［２３］。因此，在治疗上拮抗ＴＧＦ－ｐｌ将是具有挑逡逑战性的，因为它的一些作用（例如其抗炎和生长调节作用）对维持正常肝脏动态逡逑平衡很重要。逡逑在肝纤维化过程中，肝星状细胞被激活并分化为肌成纤维细胞［２４］，而ｃｔ平滑逡逑肌肌动蛋白（ａ－ＳｍｏｏｔｈＭｕｓｃｌｅＡｃｔｉｎ，ａ－ＳＭＡ）被认为是肌成纤维细胞标记物，因逡逑为它要在这些细胞分化后才会表达［２４］。ａ－ＳＭＡ存在于平滑肌细胞和其它细胞的逡逑细胞骨架中，是一种结构性中间丝蛋白［２４］。ａ－ＳＭＡ的基因转录水平受到促纤维逡逑化细胞因子ＴＧＦ－ｐｌ调控，当肝星状细胞被ＴＧＦ－ｐｌ激活，通过Ｓｍａｄ通路促进逡逑ａ－ＳＭＡ的表达。逡逑在对生长因子作出反应后
【学位授予单位】：厦门大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R575.2

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本文编号：2704948