MTHFR、IL-28B基因多态性与HBV感染后疾病转归关系的研究

发布时间：2020-06-22 10:58

【摘要】：人体感染乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)后,在宿主和病毒等因素的共同作用下,将呈现复杂多样的临床转归,包括病毒自然清除后自愈、无症状病毒携带者以及持续感染进展为慢性肝炎(CHB)、肝硬化或原发性肝癌(HCC)等。越来越多的证据表明,宿主基因多态性在HBV感染后疾病的进展和转归过程中发挥重要作用。因此,探讨宿主亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR,叶酸代谢的关键酶)和白介素-28B(IL-28B,在病毒清除时发挥重要作用)的基因多态性对HBV感染后疾病进展的影响具有重要临床意义。研究目的：通过大样本分析MTHFR和IL-28B基因的2个SNP位点在各类肝病中的分布特点,探讨其与HBV感染后疾病进展的关系。通过检测肝病患者血清中同型半胱氨酸(HCY)、叶酸和MTHFR的水平,分析其相互关联性及与肝病进展的相关性。研究方法：采用TaqMan SNP基因分型的方法对不同进展阶段的HBV感染者进行MTHFR rs1801133位点(C→T)、IL-28B rs8099917位点(T→G)的多态性检测。并挑选乙肝自愈组、肝硬化组和HCC组研究对象各30例,采用酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒检测血清HCY、MTHFR和叶酸的水平。研究结果：1.MTHFR基因：3060例研究对象的基因型分布：TT型占29.3%、CT占48.9%、CC占21.8%；等位基因频率：T为53.8%、C为46.2%4该位点基因型和等位基因频率在各组、总体以及各组女性间的差异均无统计学意义(P0.05)；在男性各组中,HCC组T等位基因频率最低(49.8%)且差异具有统计学意义(P0.05)4经校正年龄和性别后的Logistic回归分析表明,TT型和T等位基因降低HCC的风险,以健康组为对照时(OR=0.588, P=0.003; OR=0.768, P=0.003)、以自愈组为对照时(OR=0.598, P=0.01; OR=0.772, P=0.001)。进一步按性别进行分层分析,以健康组为对照时,TT型降低男性HCC风险(OR=0.587,P=0.017);TT型在女性各组的风险均无统计差异,但是CT型却降低女性HCC的风险(OR=0.486,P=0.012)；当以自愈组为对照时,TT型降低男性肝硬化和HCC的风险(OR=0.624,P=0.046；OR=0.470,P=0.002),而对女性各组依然无差异。同样,等位基因的分析也表明,T降低男性肝硬化和HCC的风险(OR=0.791,P=0.048；OR=0.681,P=0.002),而在女性各组风险度均无统计差异(P0.05)4与临床特征相关性分析显示,TT型有利于男性HBsAg转化并降低AFP水平(HBsAg:OR=0.763, P=0.049; AFP:OR=0.617, P=0.023);对于女性,TT型却增加Child-pugh B级和C级以及γ-GTⅡ(+)的风险性(B级：OR=2.007,P=0.024；C级：OR=5.127, P=0.013; γ-GTⅡ(+):OR=9.310, P=0.033)。 2.血清HCY、叶酸和MTHFR检测：随着肝功能水平的降低,血清HCY水平增高,且差异具有统计学意义(P0.05)；血清叶酸和MTHFR水平在自愈组中显著高于肝硬化组和肝癌组(P0.01)。三个指标的相关性分析显示,叶酸和MTHFR呈显著的正相关(所有研究对象：r=0.90,P=0.00；慢性肝病患者r=0.78,P=0.00)。三个指标在不同临床特征的组间分层分析显示,具有饮酒史的肝病患者血清HCY水平高于无饮酒史者(t=-1.92,P=0.060)。HBsAg(-)和HBV DNA(500copies/ml)的肝病患者血清MTHFR和叶酸水平分别高于HBsAg(+)和HBV DNA("g500copies/ml)者(P0.05)。 3.IL-28B基因：486例研究对象的基因型和等位基因的频率分布：TT型占89.3%、GT占10.5%、GG占0.2%；T为94.5%,G为5.5%4该位点基因型和等位基因频率在各组间及各组内不同性别间的差异均无统计学意义(P0.05)4以健康组为对照经性别和年龄因素调整后,TG/GG型在自愈组、肝硬化组和肝癌组的OR值(95%CI)分别为1.589(0.735-3.437)、P=0.239；1.351(0.550-3.316)、P=0.512；1.704(0.717-4.052)、P=0.228。与临床特征相关性分析表明,肝癌组TG/GG型携带者γ-GTⅡ阳性的风险是TT型的14.821倍(χ2=17.534,P=0.001),对于男性患者风险度更高(OR=45.0,P=0.014)。研究结论：1.大样本分析表明MTHFR rs1801133位点的TT基因型和T等位降低HBV感染者发生HCC的风险,特别对于男性HCC和肝硬化的风险均降低,而对女性各组的风险度却无差异,但是CT基因型降低女性HCC的风险。2.男性、饮酒、血清叶酸和MTHFR浓度降低是HBV感染后疾病恶性进展的风险因素。3.IL-28B rs8099917位点SNP与HBV感染后病毒自然清除可能不存在相关性。
【学位授予单位】：天津医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2012
【分类号】：R512.62

【参考文献】