Sorafenib类似物在小鼠肝纤维化进程中的效用及机制研究

发布时间：2020-06-22 15:04

【摘要】：肝纤维化发病率高、危害性大、缺乏有效治疗方法。上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)在肝纤维化的发生和发展中起重要作用,而TGF-β是最关键的诱导因子。Sorafenib(中文名称“索拉非尼”)作为第一个口服的多靶点激酶抑制剂,已被美国FDA批准用于多种晚期肿瘤的临床治疗。Sorafenib除了具有良好的抗癌效果之外,还在动物实验上被证明具有拮抗TGF-β信号、EMT和肝纤维化的功能。然而,它本身存在诸多药物不良反应且价格高昂,限制其用于治疗其它疾病上的可行性。我们的研究希望筛选寻找高效、低毒的sorafenib类似物,为未来研发抗纤维化新药物提供理论和实验基础。首先,我们对sorafenib的结构进行改造,发现sorafenib的激酶结合位点被破坏后仍能继续抑制TGF-β信号的作用;随后缩减sorafenib的化学结构,最终发现双苯基脲结构能显著抑制TGF-β信号表达。在FDA批准药物中发现triclocarban含有此药效团结构,进而证明triclocarban能够显著抑制TGF-β信号通路的活性,并具有剂量依懒性。在细胞模型中,我们观察发现triclocarban可以抑制TGF-β1诱导的AML12细胞EMT和凋亡现象。Triclocarban能够显著上调上皮细胞标志物E-cadherin并下调间质细胞标记基因fibronectin,有效降低TGF-β1及EMT转录因子Snail、ZEB1、ZEB2基因的表达。此外,triclocarban抑制LX-2星状细胞活化,显著降低TGF-β1、ColⅠ、ColⅢ、TIMP1等纤维化相关基因的表达。在CCl_4诱导的小鼠肝纤维化模型中,我们探索triclocarban治疗肝纤维化的可行性和有效性。Triclocarban给药能显著降低肝脏脏器系数及抑制血清中ALT和AST的活力。同时,HE和天狼腥红染色显示triclocarban给药显著减少小鼠肝脏组织的胶原沉积,且α-SMA表达下调。综上,我们通过细胞模型与动物模型研究,证明triclocarban能有效改善小鼠肝纤维化进程,可以作为未来潜在的抗纤维化候选药物。
【学位授予单位】：上海交通大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R575.2
【图文】：

上海交通大学工程硕士学位论文[8]。如果肝纤维化没有得到及时的治疗，致病因素长期不能去除，随着时间的推移极有可能恶化成肝硬化和肝癌[8]。然而在多种慢性肝病患者和动物模型中证实肝纤维化是可逆的，对肝损伤和慢性肝病患者采取及时的正对性治疗具有缓解肝损伤及炎症反应，逆转肝纤维化的作用。

EMT的分类[27]

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本文编号：2725842