Ataxin-3基因多态性与黄曲霉毒素B1相关性肝硬化风险的关联性研究

发布时间：2020-06-22 16:15

【摘要】：目的:Ataxin-3(AT3)是一种去泛素化酶,在不同个体间存在明显的多态性分布特征,这种多态性是否影响黄曲霉毒素B1(Aflatoxin B1,AFB1)相关的肝硬化(liver cirrhosis,LC)发病并不清楚,本项目目的在于探讨AT3基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)在AFB1相关性LC发病中的作用及相关机制。方法:(1)本项目是一项基于医院的病例-对照研究,包括384例LC患者(疾病组)和851例没有任何肝脏疾病的对照(对照组)。为了分析,我们设计了小样本筛选(含100对研究对象)和大样本确认(含284例患者和751例对照)两阶段研究模式以评估AT3基因SNPs与AFB1相关性LC的发病风险;(2)AT3基因SNPs通过SNPs数据库获得,我们以该基因的SNPs等位基因最小概率在亚洲人群中分布大于或等于0.1作入选标准,根据该标准,本研究共纳入264个SNPs作为第一个阶段的筛选对象;(3)以小测序法SNaPshot检测第一个阶段中的264个SNPs的基因型,以TaqMan探针法PCR技术检测第二个阶段中3个SNPs的基因型;(4)通过血液中AFB1加合物水平来评价研究对象的AFB1暴露水平,采用竞争酶联免疫吸附法检测血液中AFB1加合物的水平;(5)采用免疫组织化学方法检测LC组织样本中AT3蛋白的表达情况;(6)通过TaqMan-PCR法检测LC组织样本中AT3 mRNA的表达水平;(7)通过采用Logistic regression模型来分析AT3基因SNPs对LC发病风险的影响,使用优势比(odd ratio,OR)和相应的95%置信区间(confidence interval,CI)评价具体的贡献值;通过方差分析和Spearman’s等级相关法检验AT3基因SNPs对AT3基因表达及AFB1-DNA加合物的影响。结果:(1)在疾病组与对照组两组中,研究对象的年龄、性别、民族、吸烟和酗酒史、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染等临床学资料的分布差异无统计学意义(P0.05);(2)和对照组相比,LC患者具有更高的血清AFB1白蛋白加合物,分别为1.48±0.32 ln fmol/mg和2.40±0.91 ln fmol/mg;(3)和具有低AFB1暴露的个体相比,这些具有AFB1暴露的个体将具有更高的LC发病风险,中高暴露对应的风险值为3.59(2.65 4.84)和7.74(7.74 10.87):(4)通过第一个阶段的筛选分析,我们发现三个差异性分布的AT3 SNPs,具体为rs8021276、rs7158733和rs10146249;(5)通过第二个阶段的确认分析,我们发现只有rs8021276与LC的发病风险有关,两个阶段数据的融合分析有相似的发现;以含有rs8021276 A等位基因的纯合子(即rs8021276-AA)相比,含有rs8021276 G等位基因的基因型(即杂合子基因型rs8021276-AG和突变型纯合子rs8021276-GG)有统计学意义地增加LC的发病风险,对应风险值分别为2.48(1.84-3.33)和6.98(4.35-11.22);(6)在AFB1暴露和AT3 rs8021276基因型的联合分析中,我们发现AT3 rs8021276风险基因型(OR1)与AFB1不同暴露水平间存在相乘交互作用;(7)在LC组织样本中,AT3 rs8021276多态性与更低的AT3 mRNA和蛋白水平相关,相关性分析显示为负相关(r=-0.25,,P=7.30×10~(-7));(8)AT3 rs8021276多态性影响LC组织中AFB1-DNA加合物水平,rs8021276-AA、rs8021276-AG和rs8021276-GG三种基因型对应的AFB1-DNA加合物浓度分别为1.51±1.23μmol/mol DNA、2.09±1.18μmol/mol DNA和3.92±1.81μmol/mol DNA,P值为5.61×10~(-4)。结论:当前研究结果表明AT3 rs8021276多态性增加LC的发病风险,这种增加的风险在具有高AFB1暴露的条件下更为明显,可能机制为AT3 rs8021276多态性通过影响AT3表达和功能相关。这些结果提示AT3多态性可用于判断不同个体在AFB1暴露下的LC发病风险,其中rs8021276是一个潜在的可选标志物。
【学位授予单位】：右江民族医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R575.2
【图文】：

35图 3-1 AT3 rs 8021276 多态性影响 AT3 蛋白表达Figure 3-1. The AT3 rs8021276 polymorphism significantly affecting AT3 expression图 A- C：代表性的免疫组织化学图像（标度：50 mm）；图 D ：Spearman 等级相关分析。

36图 3-2 AT3 rs 8021276 多态性影响 AT3 mRNA 表达Figure 3-2. The AT3 rs8021276 polymorphism significantly affecting AT3 mRNA expres

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本文编号：2725915