苯并咪唑类化合物通过抑制NLRP3炎症小体治疗DSS诱导的小鼠溃疡性结肠炎

发布时间：2020-06-26 23:05

【摘要】：溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种原因尚不清楚的非特异性慢性肠道炎症性疾病,其病变涉及直肠和结肠或全结肠(全结肠炎),呈连续性分布,临床主要表现为腹泻、腹痛和黏液脓血便。溃疡性结肠炎不仅影响着患者的生活质量,甚至能导致结肠癌的发生。目前溃疡性结肠炎的主要治疗方法是以抗炎和调节免疫反应为主,一些免疫抑制药物被用来治疗肠炎,比如水杨酸类药物、强的松、环孢素A、他克莫司及TNF抑制剂等。然而不可避免的,以上治疗方法都有一定的毒副作用包括肾脏毒性、固醇类依赖性以及严重的感染。因此,高效、低毒的肠炎治疗药物亟待发。在第一章中,我们对炎症小体研究进展以及NLRP3炎症小体在炎症性疾病中的作用进行了综述。NLRP3炎症小体参与了多种炎性疾病的发生和发展,可能可以作为药物研究的靶点。在第二章中,我们以经典的THP-1炎症小体细胞模型对一批小分子化合物IL-1p的释放抑制活性进行了筛选并得到了活性最好的化合物(Fc11a-2)。同时在硫酸葡聚糖(DSS)诱导的小鼠溃疡性结肠炎模型中考察了Fc11a-2的治疗效果。实验结果表明Fc11a-2的给药能够明显改善DSS导致的小鼠体重下降、腹泻、便血、死亡以及结肠结肠病理评分的增高。同时Fc11a-2能够有效抑制DSS模型小鼠结肠组织中髓过氧物酶(MPO)的表达以及炎性细胞因子蛋白水平以及mRNA水平的表达。在DSS诱导的小鼠溃疡性结肠炎中,MAPK、STAT1以及NF-κB信号通路都处于活化的状态。Fc11a-2的给药能够抑制上述通路的活化。我们进一步检测了Fc11a-2对DSS诱导的急性肠炎模型中NLRP3炎症小体活化的影响,发现Fc11a-2能抑制模型中NLRP3炎症小体活化。在第三章中,我们对Fc11a-2抑制NLRP3炎症小体活化的作用机理进行了探讨。Fc11a-2能剂量依赖性的抑制THP-1细胞模型上IL-1β、IL-18分泌,抑制caspase-1活化及caspase-1酶活,但是对ASC、NLRP3的表达没有影响。Fc11a-2对于NLRP3炎症小体活化的第一信号无显著影响,也对ATP刺激引起的线粒体膜电位下降也无明显抑制作用。最后发现Fc11a-2能抑制caspase-1自剪切活化,从而抑制NLRP3炎症小体介导的IL-1β的成熟。综上所述,本论文通过筛选并得到了对IL-1p释放有明显抑制作用的小分子化合物Fc11a-2,证明其对DSS诱导的小鼠溃疡性结肠炎有较好的治疗效果,最后阐明了其通过抑制caspase-1活化从而抑制NLRP3炎症小体介导的IL-1p的释放的作用机理。以上研究结果为肠炎治疗药物的研发提供了新思路,同时也对NLRP3炎症小体在肠炎发病中的作用有益参考。
【学位授予单位】：南京大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R574.62

【共引文献】

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本文编号：2731017