HMGB1在急性肝损伤中的作用及其机制的研究

发布时间：2020-08-02 12:08

【摘要】： 高迁移率族蛋白B 1(High mobility group box protein 1, HMGB1)是人们早在30年前就发现的一种非组蛋白核内结构蛋白。起初人们认为它在细胞核内能与DNA结合,对DNA重组、修复、复制和基因转录起重要作用。近年研究发现:HMGB1不仅在细胞核内发挥作用,它被释放到细胞外时,可作为一种有效的炎症介质诱发和促进炎症反应。 业已证明,内毒素血症时,革兰氏阴性细菌所释放的脂多糖(LPS)及前炎症因子TNF-α、IL-1、γ-IFN等的释放可刺激诱导单核/巨噬细胞主动分泌HMGB1;坏死组织细胞也可以被动释放HMGB1。HMGB1细胞外释放能进一步引发炎症反应。HMGB1基因敲除动物(HMGB-/-)的坏死细胞,因不释放HMGB1,促炎作用明显降低。胞外的HMGB1介导炎症反应的机制虽还不完全清楚。但是研究已发现它可作为晚期细胞因子参与信号传导;通过进一步引发产生TNF-α等多种细胞因子和血管粘附分子、促炎细胞趋化作用、削弱肠上皮细胞的功能等启动炎症反应。HMGB1与凋亡细胞的染色质紧密结合,不被释放细胞外,即使凋亡细胞被巨噬细胞清除时HMGB1也不被释放,从而避免炎症反应发生。值得指出的是, HMGB1与其它已知的促炎细胞因子相比具有出现晚、且持续时间长的特点。抗HMGB1抗体或HMGB1拮抗物以及抑制其释放药物都能有效缓解实验动物炎症反应,并使其存活率增加。这些发现引起了国内外学者的极大关注。普遍认为HMGB1有可能成为抗炎和防治组织病理损伤重要靶点。 Fang等发现即使没有原发性肝损伤发生,全身败血症和内毒素血症也可引发肝组织中HMGB1表达也增加,并可能参与肝损伤过程。各种原发因素引起的肝损伤时,往往并发肠源性内毒素血症;枯否细胞(Kupffer cells, KCs)占肝脏总体积的2.1%,是体内巨噬细胞的最大群体。原发损伤和肠源性内毒素血症能诱导肝内枯否细胞激活或过度激活,释放肿瘤坏死因子(TNF-α)等炎性介质。这些因素均是诱导HMGB1表达释放的重要因素。为此,我们推测在急性肝损伤时,肝内HMGB1的释放也会增多和介导肝损伤甚至肝衰竭。本研究分以下三部分对其进行了研究: 第一部分HMGB1在肝实质细胞和枯否细胞中的分布及诱导表达和释放 HMGB1在正常和经诱导后的肝组织中的表达水平,特别是在肝细胞未发生坏死时,肝内枯否细胞能否主动释放HMGB1关系到其参与炎症反应的作用。但以往对其在正常肝组织中的分布的研究结果不相一致;而且尚未见关于枯否细胞表达和释放的报道。因此本课题首先对上述问题进行研究。 实验一HMGB1和A-box基因的克隆、原核表达、纯化及活性鉴定 重组HMGB1和Abox蛋白是研究判别其作用的金标准物资,故我们首先对其进行纯化提取。
【学位授予单位】：山西医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2006
【分类号】：R575


本文编号：2778492