替比夫定治疗对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者免疫功能的影响

发布时间：2020-08-26 15:57

【摘要】：研究目的 1、观察HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者Th1/Th2细胞相关细胞因子表达水平及其与肝功能损伤程度、HBVDNA定量及HBeAg定量的相关性,探讨Th1/Th2细胞相关细胞因子在HBeAg阳性慢性乙型肝炎免疫防御中的抗病毒效应,为选择抗病毒治疗时机提供参考。 2、观察替比夫定治疗后HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者Th1/Th2细胞相关细胞因子水平变化规律,探讨替比夫定治疗对机体免疫功能的影响,为抗病毒治疗预后提供参考。研究方法 1、收集2009年10月至2011年1月在山东大学第二医院及天津市传染病医院就诊的HBeAg阳性慢性乙型肝炎病例的临床资料,记录基线时血常规、肝肾功能、心肌酶、HBeAg定量、HBVDNA载量、凝血酶原活动度等指标,分别依据肝功能损伤程度、HBVDNA复制水平和HBeAg定量进行分组。以同期健康成人20例作为对照组。 2、全部入组患者均接受替比夫定600mg/日抗病毒治疗,疗程48周；记录治疗12周、24周及48周时各时相点血常规、肝肾功能、心肌酶、HBeAg定量、HBVDNA载量及凝血酶原活动度等临床指标了解应答情况。 3、采集治疗前、治疗12周、24周及48周时血清,-20℃冻存。 4、采用双抗体夹心ELISA法检测血清Thl型细胞因子IFN-γ、TNF-α和Th2型细胞因子IL-4、IL-10的水平,比较慢性乙型肝炎患者不同肝功能损伤程度、不同HBVDNA复制水平和不同HBeAg定量组别细胞因子表达水平的差异以及替比夫定治疗后血清Th1/Th2细胞相关细胞因子的变化规律。 5、应用spss17.0统计软件对结果进行统计学分析。研究结果 1、共入组患者58名,依肝功能损伤程度轻、中、重度分组分别为14例、24例、20例；依HBVDNA复制水平高、中、低分组分别为16例、25例、17例；依HBeAg定量高、中、低分组分别为16例、24例、18例； 2、不同肝功能损伤程度分组细胞因子水平:IFN-γ水平(pg/ml):重度组(31.94)、中度组(25.19)和轻度组(24.53)均低于对照组(35.65),重度组高于轻、中度组(均p0.05),轻度组及中度组之间无显著差异。TNF-α水平(pg/ml):重度组(7.58)、中度组(7.43)、轻度组(7.49)和对照组(7.95)之间无显著差异。IL-4水平(pg/ml):重度组(40.77)和对照组(43.83)均低于中度组(46.84)和轻度组(52.13)(均p0.05),重度组与对照组之间无显著差异,轻度组与中度组之间无显著差异。IL-10水平(pg/ml):重度组(51.28)和对照组(51.08)均低于中度组(56.47)和轻度组(54.68)(均p0.05),重度组与对照组之间无显著差异,轻度组与中度组之间无显著差异。 3、依不同HBVDNA复制水平分组细胞因子水平：IFN-γ水平(pg/ml):高水平组(26.86)、中水平组(25.15)和低水平组(23.18),各组之间无显著差异。TNF-α水平(pg/ml):高水平组(7.22)、中水平组(7.28)和低水平组(7.70),各组之间无显著差异。IL-4水平(pg/ml)高水平组(44.64)、中水平组(42.96)和低水平组(41.90),各组之间无显著差异。IL-10水平(pg/ml)高水平组(57.92)、中水平组(56.53)和低水平组(56.07),各组之间无显著差异。 4、依不同HBeAg定量分组细胞因子水平：IFN-γ水平(pg/ml):高定量组(30.21)、中定量组(30.50)和低定量组(35.22),各组之间无显著差异。TNF-α水平(pg/ml):高定量组(7.36)、中定量组(8.02)和低定量组(8.12),各组之间无显著差异。IL-4水平(pg/ml):高定量组(47.36)、中定量组(44.85)和低定量组(44.21),各组之间无显著差异。IL-10水平(pg/ml):高定量组(51.75)、中定量组(48.67)和低定量组(46.74),各组之间无显著差异。 5、肝功能损伤程度与IFN-γ水平呈正相关(r=0.59p0.05),与TNF-α水平无相关性(r=0.10p0.05),与IL-4(r=-0.479p0.05)和IL-10水平(r=-0.24p0.05)呈负相关； 6、替比夫定治疗48周后应答情况全部58例患者均取得不同程度的应答,没有无应答的患者,其中取得完全应答15例(25.86%),部分应答43例(74.14%)。不同肝功能损伤程度组别的完全应答情况：重度组完全应答11例(55.00%),高于轻度组1例(7.10%)和中度组3例(8.33%),三组之间差异有统计学意义(x2=27.03p0.05)。不同HBVDNA复制水平组别的完全应答情况：低水平组完全应答10例(58.82%),高于高水平组2例(12.5%)和中水平组3例(12.00%),三组之间差异有统计学意义(x2=29.10p0.05)。不同HBeAg定量组别完全应答情况：低定量组完全应答12例(75.00%),高于高定量组1例(5.56%)和中定量组2例(8.33%),三组之间差异有统计学意义(x2=39.03p0.05)。完全应答组患者治疗后IFN-γ(z12=-4.62,z24=-4.68,z48=-5.06)水平逐渐升高,IL-4(z24＝-3.28,z48=-4.05)和IL-10(z24=-3.31,z48=-4.12)水平逐渐下降,变化有统计学意义(均p0.05),TNF-α水平治疗后无显著变化。部分应答组治疗后细胞因子水平均无显著变化。 7、不同肝功能损伤程度组别治疗后细胞因子水平：IFN-γ水平：重度组于治疗12周时显著升高(25.31)(z=-4.68,p0.05),治疗24周时进一步升高(26.27)(z=-4.65,p0.05),至48周时仍维持在较高的水平(27.35)(z=-5.11,p0.05),治疗前后水平变化有统计学意义,轻、中度组无明显变化。TNF-α (pg/ml)水平：轻、中及重度组治疗后无明显变化。IL-4(pg/ml)水平：重度组治疗后12周时无明显变化(z=-0.78,p0.05),治疗24周时较前下降(z＝-3.73,p0.05),至48周时仍维持在较低的水平(z=-3.06,p0.05),差异有统计学意义,轻、中度组无明显变化。IL-10(pg/ml)水平：重度组治疗12周时无明显变化(z=-0.22,p0.05),治疗24周时较前下降(z＝-3.33,p0.05),至48周时仍维持在较低的水平(z=-2.25,p0.05),差异有统计学意义,轻、中度组无明显变化。 8、不同HBVDNA复制水平组别治疗后细胞因子水平：IFN-γ(pg/ml)水平：HBVDNA低水平组治疗后逐渐升高(分别为z12=-2.19、z24＝-2.29、z48=-2.91),变化有统计学意义(均p0.05),高及中水平组无明显变化。TNF-α(pg/ml)水平：HBVDNA高、中及低水平组治疗后无明显变化。IL-4(pg/ml)水平：HBVDNA低水平组治疗后逐渐下降(分别为z12=-2.43、z24=-2.26、z48=-2.33),变化有统计学意义(均p0.05),高及中水平组无明显变化。IL-10水平：HBVDNA低水平组治疗后逐渐下降(分别为z12=-2.02、z24=-2.15、z48=-2.02),变化有统计学意义(均p0.05),高及中水平组无明显变化。 9、不同HBeAg定量组别治疗后细胞因子水平：IFN-γ (pg/ml)水平：HBeAg低定量组治疗后逐渐升高(分别为z12=-2.05、z24=-2.22、z48=-2.26),变化有统计学意义(均p0.05),高及中定量组无明显变化。TNF-α(pg/ml)水平：HBeAg高、中及低定量组治疗后无明显变化。IL-4(pg/ml)水平：HBeAg低定量组治疗逐渐下降(分别为z12=-2.22、z24=-2.36、z48=-2.22),变化有统计学意义(均p0.05),高及中定量组无明显变化。IL-10(pg/ml)水平：HBeAg低定量组治疗后逐渐下降(分别为z12=-2.07、z24=-1.99、z48=-2.22),变化有统计学意义(均p0.05)；高及中定量组无明显变化。研究结论 1、HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者不同肝功能损伤程度组Th1/Th2细胞相关细胞因子表达水平存在差异,肝功能损伤程度与IFN-γ水平呈正相关,与TNF-α水平无相关性,与IL-4水平和IL-10水平呈负相关。不同HBVDNA复制水平组和不同HBeAg定量组Th1/Th2细胞相关细胞因子表达水平无显著差异。Th1/Th2细胞相关细胞因子水平可以反应HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的免疫状态,可以作为选择抗病毒治疗时机的免疫学参考指标。 2、经替比夫定抗病毒治疗,肝功能损伤程度重、HBVDNA低水平复制、HBeAg定量低的患者应答程度较好。治疗后肝功能损伤重度组、HBVDNA复制低水平组、HBeAg低定量组IFN-γ水平较前升高,IL-4和IL-10水平较前下降,与肝功能损伤轻和中度组、HBVDNA高和中水平组、HBeAg高和中定量组相比,差异有统计学意义。TNF-α水平无明显变化。 3、替比夫定治疗后取得完全应答的患者,IFN-γ水平逐渐升高,IL-4和IL-10水平逐渐下降,TNF-α水平无显著变化。部分应答的患者细胞因子水平治疗后均无显著变化。治疗后Th1/Th2细胞相关因子水平变化可以作为疗效预测指标。替比夫定治疗取得较高的HBeAg血清学转换率,可能与其具有一定的免疫调节作用相关。
【学位授予单位】：天津医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2012
【分类号】：R512.62

【参考文献】