脂肪酸胆汁酸衍生物抗胆结石体内实验研究

发布时间：2020-08-28 04:08

【摘要】： 胆结石是临床上一种常见病、多发病,易受各种因素的影响而反复发作,近年来其发病率呈不断上升趋势,目前临床应用的口服抗结石药物品种少,有效率低,疗程长,且容易复发。脂肪酸胆酸结合物(fatty acid bile acidconjugates,FABACs)是由一系列饱和直链脂肪酸与胆酸在3位通过酰胺键结合的众多分子组成的一个新的家族,研究证实该结合物在体内外均具有抗结石的作用。 本研究首次采用计算机辅助生物计算方法针对FABACs制备方法进行改造,通过连接子(氨基酸)将脂肪酸连接到胆酸载体上,并得到系列FABACs的衍生物(EBHU18、EBHC18、EBHU20、EBHC20)。本实验通过高脂饮食使C57BL/6小鼠体内出现胆固醇结石以及形成脂肪肝模型,经偏振光测试、红外光谱分析、苏木精—伊红染色、锇酸脂肪染色等方法,筛选出衍生物EBHU18疗效优于其他药物。将不同剂量的EBHU18用于C57BL/6小鼠预防及治疗胆结石、脂肪肝,经实验证实该衍生物对预防、治疗胆结石及脂肪肝具有一定疗效。 本研究首次将FABACs衍生物的抗结石活性进行体内研究,为该类药物的临床前研究和临床使用提供了重要的理论基础、技术路线以及实验方法。同时,研制具有我国自主知识产权的抗结石新药,具有十分重要的社会意义,也必将产生极大的经济效益。
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2008
【分类号】：R575.62
【图文】：

图1肝脏代谢脂肪酸示意图胆结石虽在胆囊形成，然而参与成石的成分主要在肝脏分泌，肝细胞具有调节分泌胆汁脂类的精确机制及胆汁生成功能。研究发现，肝细胞小管膜存在ATP结合盒 (ATpbindingcase一settle，ABc)转运器，负责胆汁脂类成分从小管内侧向外侧转运[2]。转运胆汁酸的是 Abcbnl3]。转运磷脂的Abcb4，又称多药耐药3P糖蛋白(MDR3)，转运胆固醇为Abcgs和Abcgs共同转运器[4]。胆固醇载体蛋白 2(sterolearrierprote访2，sePZ)是一种可溶性脂质转运蛋白，参与肝细胞内胆固醇向微管膜的转运，提高胆固醇从溶酶体膜转运到线粒体膜的速率，作为胆固醇代谢的调节因子，参与了胆固醇的生物合成和胆固醇向胆汁酸、胆固醇酷及类固醇激素的转化;另一方面作为胆固醇转运器，参与细胞内质网胆固醇的转运，并能将肝脏新合成的胆固醇直接从内质网快速转运至胆汁促进成石性胆汁的分泌及结石的形成[5.6在胆固

凝聚形成成熟的结石。Fickert等〔’3，’41通过对易成石鼠和不易成石鼠的对比研究发现胆管膜侧的胆盐转运子(BSEP，MRP2)对胆汁中的胆固醇过饱和有重要的作用(图2)。石jle掺 Mix.dMic.l舀e图2胆盐转运因子BESP介导磷脂转运示意图

胆固醇经肝脏代谢进入胆汁途径

【参考文献】

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本文编号：2807080