Nur77在炎症性肠病中作用的初步研究

发布时间：2020-09-03 17:50

　　 孤儿核受体Nur77(NR4A1、TR3 or NGFI-B)属于核受体超家族中的一员,在机体生理及病理状态中发挥着极其重要的作用。作为一种即刻早期反应基因,其可被脂多糖(LPS)、肿瘤坏死因子-α(TNFα)、干扰素-γ(IFN-γ)、白细胞介素(IL-1β)、氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)等多种细胞因子、炎症因子诱导快速表达。最近的研究表明Nur77在动脉粥样硬化、代谢性疾病以及肿瘤发生发展进程中发挥着重要的作用。然而,其在炎症性肠病中的作用尚不清楚,有待进一步明确。在本研究中,我们通过建立炎症性肠病的动物模型以及结合临床炎症性肠病标本分析,初步探讨了Nur77在炎症性肠病中的作用。结果表明,相比野生型小鼠,敲除Nur77的小鼠可发生较严重的全身性免疫及炎症性疾病。在DSS诱导结直肠炎的小鼠模型中,我们进一步发现,在DSS诱导肠炎急性期以及正常饮用水修复的整个阶段Nur77敲除小鼠所患肠炎的严重程度都远远高于野生型小鼠,且炎症因子IL-6的表达显著提高。与此一致,在分析临床炎症性肠病标本中,我们发现,Nur77在克罗恩病(Crohn’s disease,CD)以及溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis,UC)患者病变组织中的表达明显低于正常组织。综上所述,我们的研究首次证实,孤儿核受体Nur77可作为负性调节因子参与调控炎症性肠病的发生发展。
【学位单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2015
【中图分类】：R574
【部分图文】：

一章 前言 Nur77 在炎症性肠病中的作用曲折或者改变构型，从而形成核受体二聚体并与 DNA 结合,核受体的二聚体化行使其功能的基础[13, 14]。E 区是疏水多功能区，具有结合配体受体二聚化合辅助因子的功能，其配体结合区(ligand binding domain, LBD)可与特异性的结合，激活受体发挥特异性的生理反应。除此之外，LBD 还可介导与热休克（heat shock protein, HSP)的相互作用以及核内定位。C 端含配体依赖性的转录基序称为激活功能元件-2（AF-2），与辅助因子的功能有关。其中孤核受体 F能还未完全清楚；有研究发现：F 区结构域可能与 AF2 的构相变化密切相关使 AF2 结构域容易与其辅助因子或相应的顺式作用元件结合[11]。

这三个出核信号富含亮氨酸，在 Nur77 从细胞核转移到细胞浆时发挥重要的作用[42]。当受到特定的核外信号刺激或者其他信号通路的调控时，其 LBD区域的出核信号即刻被活化，从而介导 Nur77 从细胞核转移到细胞质行使其特定的生物学功。Nur77 除与其结构特殊性相对应的功能外，还有其它影响 Nur77 转录活性的复杂机制，例如 Nur77 可以形成同源二聚体或与一些已经与激素结合的转录因子结合形成异源二聚体。

机制主要是核因子- b(NF- B)依赖性的转录激活作用。核因子 NF- B 可以与 Nur77启动子中的反应元件结合从而激活 Nur77 的表达[44](如图 3)。核因子 NF- B 在炎症反应过程中可以激活多种炎症基因的表达，参与多种炎症性疾病的发生发展[62]。

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本文编号：2811750