小鼠PNPLA3基因影响机体糖脂代谢及FoxO1抑制SREBP-1c表达的分子机制研究

发布时间：2020-09-11 21:31

　　 非酒精性脂肪肝代表一类肝细胞大量甘油三酯聚集而导致的肝脏疾病,按照严重程度可以分为脂肪变性、脂肪肝、肝脏纤维化和硬化。大量临床研究表明,人PNPLA3基因和肝脏脂肪含量增加及肝损伤相关,但其体内作用分子机理尚不清楚。本研究探讨了PNPLA3基因对糖脂代谢作用的分子机制。我们的研究发现：1)小鼠肝脏PNPLA3基因的表达受营养状态的调节；2)胆固醇应答元件结合蛋白1(SREBP-1)通过PNPLA3基因启动子区的胆固醇调节元件(SREs)激活该基因的表达,染色质免疫共沉淀和电泳迁移率检测实验进一步证实SREBP-1能够结合到我们已发现的PNPLA3基因启动子区的SREs上；3)小鼠原代细胞研究表明,SREBP-1 c介导了胰岛素和LXR的激活剂T0901317依赖的对PNPLA3基因的激活作用；4)小鼠原代细胞中腺病毒介导的过表达鼠PNPLA3基因能够增加胞内甘油三酯的浓度,而腺病毒介导的敲低该基因能部分抑制SREBP-1 c刺激的细胞甘油三酯的聚集；5)C57BL/6J和Leprdb/+ (db/+)小鼠肝脏组织腺病毒介导的过表达PNPLA3基因能增加小鼠血清中总甘油三酯的水平、VLDL组分中甘油三酯的含量、促进肝脏VLDL的分泌和降低机体的葡萄糖耐受,相反Leprdb/Leprdb (db/db)小鼠肝脏组织中敲低该基因能改善机体的葡萄糖耐受。综上所述,SREBP-1调控的PNPLA3基因作为一个脂肪合成基因能够促进小鼠原代细胞脂肪的合成,且该基因能影响小鼠机体的糖脂代谢平衡。 FoxOs基因是调控细胞基本生命进程的关键转录因子,主要参与了细胞代谢、分化以及细胞应对外界压力的反应。SREBP-1c基因是肝脏细胞中胰岛素促进脂肪合成通路中十分重要的转录因子。本实验研究结果表明,1)在HepG2细胞中FoxO1抑制了SREBP-1c基因启动子活性,而这种作用并不依赖于FoxO1结合到SREBP-1c启动子上,LXRα在其中发挥了至关重要的作用,FoxO1能够强烈抑制LXRα对SREBP-1c启动子的激活作用；2)电泳迁移率检测和染色质免疫共沉淀实验进一步证明FoxO1抑制了LXRα结合到SREBP-1c启动子区LXRE元件的能力；3)胰岛素能够部分减弱FoxO1对SREBP-1c启动子活性的抑制作用。
【学位单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位年份】：2011
【中图分类】：R575.5

【共引文献】

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本文编号：2817200