目的： (1)建立利福平合用异烟肼诱导的大鼠肝损伤模型,观察PPARαmRNA、 PPARγmRNA在此模型中的表达情况。 (2)采用PPARα激动剂(WY14643)激活PPARα,并初步探讨PPARα的激活对利福平合用异烟肼诱导的肝损伤的影响及其可能作用机制。 (3)采用PPARγ激动剂(15d-PGJ2)激活PPARγ,并初步探讨PPARγ的激活对利福平合用异烟肼诱导的肝损伤的影响及其可能作用机制。 方法： 64只SD雄性大鼠随机分为四组,每组16只。N组(正常对照组)：等量溶剂空腹灌胃处理；M组(模型组)：利福平+异烟肼各50mg/(kg·d)空腹灌胃处理；WY组(WY14643干预组)：利福平+异烟肼处理同N组,同时腹腔内注射WY146431mg/(kg·d); D组(15d-PGJ2干预组)：利福平+异烟肼处理同N组,同时腹腔内注射15d-PGJ210ug/(kg·d); N组和M组也同时腹腔内注射等量溶剂。于实验第14天和28天分批处死大鼠,检测SD大鼠血清中总胆汁酸(TBA)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)水平,检测大鼠肝脏组织匀浆超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA),观察其肝脏病理和超微结构的变化,并采用RT-PCR法检测PPARα mRNA、PPARγ mRNA、BSEP mRNA、TNF-αmRNA的表达,采用EMSA法检测NF-κB活性。 结果： (1)与N组比较,M组大鼠血清TBA、TBIL、DBIL、ALP升高(P0.05),ALT、AST无明显升高(P0.05)；肝组织病理见肝细胞变性坏死及炎细胞浸润；电镜下肝细胞线粒体、内质网损伤,脂滴增多；肝组织MDA升高,肝组织SOD减少(P0.05)；肝组织PPARamRNA、BSEP mRNA表达明显降低,PPARymRNA、 TNF-amRNA表达明显升高(P0.01)；其中与2周比较,4周PPARamRNA、PPARymRNA的表达无统计学差异(P0.05)；大鼠肝组织NF-κ,B活性明显升高。 (2)与2周M组比较,WY组大鼠血清TBA, TBIL, DBIL降低(P0.05),与4周M组比较,WY组血清TBA降低(P0.05),TBIL,DBIL降低(P0.05)；与M组比较,WY组肝脏病理学及超微结构改变较M组改善；肝组织SOD增加,MDA降低(P0.05)；肝组织PPARα mRNA、BSEP mRNA表达明显升高,NF-amRNA表达明显降低(P0.01)；大鼠肝组织NF-κB活性明显降低。 (3)与2周M组比较,D组大鼠血清TBA、TBIL、DBIL明显降低(P0.01),血清ALT、AST、ALP差异无显著性(P0.05),与4周M组比较,D组血清TBA、TBIL、DBIL明显降低(P0.01),ALP降低(P0.05),血清ALT、AST差异无显著性(P0.05)；大鼠肝细胞脂肪变性、炎症及坏死及超微结构损伤均减轻；肝组织MDA明显降低,SOD明显升高(P0.05)；大鼠PPARγmRNA表达略升高,差异无显著性(P0.05),BSEP mRNA表达明显升高(P0.01),TNF-amRNA表达明显降低(P0.01)；大鼠肝组织NF-κB活性明显降低。 结论： (1)PPARαmRNA在利福平合用异烟肼诱导的肝损伤中表达下调。PPARγmRNA在此肝损伤中表达上调。提示PPARα、PPARγ在利福平合用异烟肼诱导的肝损伤中起一定作用。 (2)WY14643激活PPARα可通过抗氧化、增强PPARαmRNA和BSEP mRNA表达、抑伟TNF-αmRNA的表达及NF-κB活性而改善利福平合用异烟肼所致的大鼠肝损伤。 (3)15d-PGJ2激活PPARγ可通过抗氧化、增强BSEP mRNA表达、抑制TMF-αmRNA的表达及NF-κB活性改善利福平合用异烟肼所致的大鼠肝损伤。
【学位单位】：安徽医科大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2014
【中图分类】：R521;R575
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本文编号：2821136
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