慢性乙型肝炎优化治疗方案的临床研究

发布时间：2020-10-20 17:20

　　 慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B,CHB)严重危害人类健康,全球每年约50~120万人死于乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染相关的肝衰竭、肝硬化,甚至原发性肝细胞癌。有效抗病毒治疗可以明显降低HBV相关肝硬化、肝细胞癌的发生率。以血清HBsAg消失和出现抗-HBs为特征的HBsAg血清学转换是成功获得对HBV感染的免疫学应答和最接近临床治愈的标志。 目前临床应用的抗病毒药物主要包括干扰素和核苷(酸)类似物,其中核苷(酸)类似物抑制HBV DNA复制效果优于干扰素,口服给药,方便、安全,可提高患者依从性,但需长期规律服药,监测基因耐药突变。而以干扰素为基础的治疗方案在HBsAg消失及血清学转换方面明显优于核苷(酸)类似物,尤其聚乙二醇干扰素α(pegylated interferon,PEG-IFNα)独特的药代动力学特点、便利的每周1次给药方式,可使患者具有更好的依从性,为疾病的治疗带来良好的前景。 我们对河北医科大学第三医院中西医结合肝病科2005年2月至2010年2月门诊及住院CHB患者进行了回顾性分析,对比研究四种核苷(酸)类似物的疗效及安全性,并全面收集了以PEG-IFNα为基础的CHB抗病毒治疗的临床研究文献,对PEG-IFNα单用或联合拉米夫定及单用普通干扰素或拉米夫定治疗对HBsAg转阴或血清学转换效果进行了meta分析,以为优化CHB抗病毒治疗方案提供参考依据。 第一部分核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎优化策略的研究 目的:对比分析四种核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效及安全性,以为临床抗病毒治疗策略的优化提供科学依据。 方法:依据2010年修订的《慢性乙型肝炎防治指南》,选择河北医科大学第三医院中西医结合肝病科2005年2月至2010年2月门诊及住院CHB患者94例,其中,拉米夫定(100mg,1/日)治疗31例,阿德福韦酯(10mg,1/日)治疗25例,替比夫定(600mg,1/日)治疗22例,恩替卡韦(0.5mg,1/日)治疗16例,疗程均为48周。治疗前及治疗第4、12、24、48周检测肝功能、HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe及抗-HBc,治疗中记录患者不良反应及耐药情况。采用SPSS 13.0软件进行数据处理。计量资料均以中位数表示,符合正态分布且方差齐的效应值采用方差分析,不符合正态分布或方差不齐的效应值采用秩和检验;计数资料以率表示,采用χ2检验,P0.05为具有统计学意义。结果:核苷(酸)类似物治疗CHB的疗效分析包括生化学应答、病毒学应答和血清学应答。耐药的产生和不良反应可影响患者依从性和疗效。 1生化学应答:拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦及替比夫定各组间ALT复常率无显著差异(P0.05)。 2病毒学应答: 2.1治疗4、12、24、48周HBV DNA低于检测下限比率:拉米夫定组依次为32.3%、61.3%、61.3%、71%;阿德福韦酯组依次为8%、20%、40%、72%;恩替卡韦组依次为12.5%、81.3%、81.3%、87.5%;替比夫定组依次为18.2%、54.5%、77.3%、77.3%。其中治疗12周,阿德福韦酯组与拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定三组间具有显著性差异(P=0.002,0.000,0.014);治疗24周,阿德福韦酯组与恩替卡韦或替比夫定组间差异显著(P=0.009,0.010),其余组间差异无统计学意义(P0.05)。 2.2 HBeAg阳性CHB患者治疗4、12、24、48周HBV DNA低于检测下限比率:拉米夫定组依次为29.2%、58.3%、58.3%、66.7%;阿德福韦酯组依次为0%、0%、33.3%、50%;恩替卡韦组依次为10%、70%、70%、80%;替比夫定组依次为11.8%、52.9%、76.5%、76.5%。其中治疗12周,阿德福韦酯组与拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定三组间具有显著差异(P=0.001,0.001,0.003);治疗24周,阿德福韦酯组与替比夫定组间差异有显著意义(P=0.029),其余组间比较差异均无统计学意义(P0.05)。 2.3 HBeAg阴性CHB患者治疗4、12、24、48周HBV DNA低于检测下限比率:拉米夫定组依次为42.9%、71.4%、71.4%、85.7%;阿德福韦酯组依次为15.4%、38.5%、46.2%、92.3%;恩替卡韦组依次为16.7%、100%、100%、100%;替比夫定组依次为40%、60%、80%、80%。治疗12和24周,阿德福韦酯组与恩替卡韦组间差异具有统计学意义(P=0.018,0.044),其余组间差异均无统计学意义(P0.05)。 3血清学应答:HBeAg阳性患者治疗24、48周HBeAg转阴率:拉米夫定组为12.5%和25%;阿德福韦酯组为0%和25%;恩替卡韦组为50%和30%;替比夫定组为11.8%和17.6%;其中治疗24周,恩替卡韦组HBeAg转阴率显著优于拉米夫定和阿德福韦酯组(P0.05),其余组间比较无显著性差异(P0.05)。HBeAg阳性患者治疗24、48周HBeAg转换率:拉米夫定组为4.2%和8.3%;阿德福韦酯组为0%和8.3%;恩替卡韦组为20%和30%;替比夫定组为5.9%和11.8%;各组间均无统计学差异(P0.05)。 4安全性分析:阿德福韦酯组1例患者在12周出现肾损害,换用恩替卡韦后恢复正常;替比夫定组1例患者于用药4周出现周围神经损害,表现为进行性加重的双足麻木,1例患者在服药48周出现肌痛;拉米夫定组和恩替卡韦组未见明显不良反应。拉米夫定组6例(18.75%)发生耐药突变,其余各组均无耐药突变的发生。 结论: 1恩替卡韦、替比夫定及拉米夫定均可快速抑制HBV DNA复制,可用于高病毒载量CHB的抗病毒治疗; 2阿德福韦酯起效较缓慢,可用于HBV DNA基线水平较低的CHB患者; 3随着治疗时间的延长,四种核苷(酸)类似物的抗病毒效果无显著性差异; 4耐药检测和治疗方案的优化可提高疗效,改善预后。 第二部分聚乙二醇干扰素α为基础抗病毒治疗对慢性乙型肝炎血清HBsAg影响的Meta分析 目的:通过Meta分析探讨聚乙二醇干扰素α(PEG-IFNα)为基础的抗病毒治疗策略对HBsAg转阴及血清学转换的影响。 方法:按照系统评价的原则制定检索策略,电子检索PubMed(1966~2010)、EMCC(西文生物医学期刊文献服务系统1995~2010)、Cochran图书馆临床对照试验资料库(Issue 3 of 4,Jul 2010)、CNKI(中国知网1979~2010)、CHKD(清华同方1994~2010),手工检索已发表与未发表的相关文献,检索时间截至2010年11月。由两名评价者独立选择试验、提取数据、交叉核对和进行方法学质量评估。以HBsAg转阴或血清学转换作为疗效判定指标,采用Cochran图书馆提供的RevMan5.0.24.0软件分别对PEG-IFNα,PEG-IFNα联合拉米夫定,普通干扰素和拉米夫定四种治疗方案的效果进行评价,并按照干预措施及随访时间进行亚组分析。 结果:共纳入14个研究,2682例慢性乙型肝炎患者,研究发现HBsAg转阴及血清学转换率: 1 PEG-IFNα联合拉米夫定组显著高于拉米夫定单药治疗组[OR = 9.41,95% CI(1.18-74.94),P = 0.03;OR=12.37,95% CI(1.60-95.44),P = 0.02];但与PEG-IFNα单药治疗组间差异无统计学意义[OR = 1.16,95% CI(0.73-1.85),P = 0.54;OR = 1.07,95% CI(0.58-1.97),P = 0.82]; 2 PEG-IFNα组高于普通干扰素组,尤以HBsAg转阴率两组间差异显著[OR = 4.95,95% CI(1.23-20.00),P = 0.02]; 3 PEG-IFNα组HBsAg血清学转换率显著优于拉米夫定组[OR = 14.59,95% CI(1.91-111.49),P = 0.01]。 结论:PEG-IFNα抗病毒治疗有利于慢性乙型肝炎患者HBsAg转阴或血清学转换,而达到临床治愈。无论HBeAg阳性还是阴性慢性乙型肝炎,在实现HBsAg转阴或血清学转换方面,PEG-IFNα为基础的抗病毒方案显著优于普通干扰素及拉米夫定。尽管PEG-IFNα可产生较其他抗病毒药物更高的HBsAg转阴及转换率,但其达到的HBsAg转换率仍较低(约3-6%),因此,优化抗病毒方案仍有待进一步研究,以提高HBsAg转阴及转换率。
【学位单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2011
【中图分类】：R512.62
【文章目录】：
中文摘要
英文摘要
引言
第一部分 核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎优化策略的研究
    前言
    材料与方法
    结果
    附表
    讨论
    小结
    参考文献
第二部分 聚乙二醇干扰素α为基础抗病毒治疗对慢性乙型肝炎血清HBsAg影响的Meta分析
    前言
    材料与方法
    结果
    附图
    附表
    讨论
    小结
    参考文献
结论
综述 慢性乙型肝炎抗病毒治疗新进展
    参考文献
致谢
个人简历

【引证文献】

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1 叶振;赵淑莲;赵敏;聂翠芳;张延美;张波;张玉臣;赵正华;;替比夫定与恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎第48周的荟萃分析[J];国际消化病杂志;2013年01期

本文编号：2848943