不同糖代谢人群中肝脏脂肪含量定量诊断和血清胱抑素C水平的研究

发布时间：2020-10-22 05:15

　　 背景与目的:非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)患病率的迅速增加与中心性肥胖、2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)和代谢综合征患病率上升相一致。NAFLD是代谢综合征在肝脏的临床表现,胰岛素抵抗是其最重要的危险因素。既往研究表明肝脏脂肪沉积对胰岛素抵抗的发生发展起关键核心作用,而且它是胰岛素抵抗的一种最强有力的预测指标,研究证实早在糖耐量正常的NAFLD患者已存在胰岛素抵抗,并且伴随着肝脏脂肪含量(Hepatic fat content,HFC)的增加,胰岛素抵抗逐步加重,早期肝内脂肪沉积可预测未来发生2型糖尿病及其心血管疾病并发症的发病风险。但目前国内外对定量肝脏脂肪含量与糖代谢的关系报道较少。目前,面临的挑战是明确肝脏脂肪沉积引起糖代谢异常的肝脏脂肪含量的阈值,即起始干预的切点及治疗的目标。解决该问题的关键是精确定量肝脏脂肪含量,并探索其与糖代谢异常的量化关系。因此需要开展定量检测肝脏脂肪含量与不同糖代谢人群的胰岛素抵抗和β细胞功能损害的量化关系研究。本研究采用口服75g葡萄糖耐量试验筛选出不同糖代谢人群,用氢质子磁共振波谱法(Hydrogenproton magnetic resonance spectroscopy,~1H-MRS)测定受试者肝脏脂肪含量,并探讨定量肝脏脂肪含量与胰岛功能的量化关系,以探讨肝脏不同程度脂肪含量对不同糖代谢水平患者胰岛功能的影响,为糖尿病合并脂肪肝的防治提供理论依据。既往研究认为胱抑素C(Cystatin C,Cys C)是反映糖尿病肾病的较为理想的标记物,亦是其他糖尿病慢性并发症的危险因素。近年有报道发现血清Cys C水平在糖尿病前期阶段迅速增加,亦能预测糖尿病的发病风险,基础研究表明其有诱导胰岛素抵抗发生的作用,而胰岛素抵抗又是2型糖尿病的重要发病机制。那么,肝脏脂肪沉积和血清Cys C与胰岛素抵抗以及糖尿病之间是否存在某种内在联系。然而,目前国内外关于定量肝脏脂肪含量和Cys C与胰岛素抵抗之间关系未见相关报道。因此需要开展不同糖代谢人群中肝脏脂肪含量和Cys C与胰岛素抵抗的关系研究,为进一步的分子机制研究提供理论依据。本研究旨在通过比较不同糖代谢人群肝脏脂肪含量和血清Cys C的差异,分析二者与胰岛素抵抗的关系,探讨Cys C作为肝脏脂肪含量潜在的血清学指标的意义,为2型糖尿病合并脂肪肝的防治研究中血清学指标提供理论依据。NAFLD现已成为2型糖尿病及其心血管疾病的后备军,早期干预肝脏脂肪含量对2型糖尿病及其心血管疾病防治有着重要的意义。目前需要开展大规模人群中2型糖尿病肝脏脂肪含量与糖代谢的关系研究,而现有的测定肝脏脂肪含量的方法都存在一定缺陷,虽然氢质子磁共振波谱法有准确定量的优势,但是其检测存在耗时、价格昂贵和设备要求高等临床应用缺陷,故近年来国内外学者积极探索一种无创简便有效的方法定量肝脏脂肪含量,为临床开展大规模的2型糖尿病的防治工作具有重要的现实意义。本研究以氢质子磁共振波谱测定肝脏脂肪含量为标准,利用超声的定量肝肾回声比值和定量肝脏回声衰减系数两项参数,拟探索并建立一种新的无创、简便、准确和可靠的定量超声测定肝脏脂肪含量方法,并为该技术将来在2型糖尿病防治工作中的推广应用提供理论基础。方法:研究一:1.来自安徽医科大学附属合肥医院(合肥市第二人民医院)141名首次确诊的2型糖尿病患者组(Newly type 2 diabetes mellitus,NT2DM),48名糖尿病前期患者组(Prediabetes mellitus,PDM),53名糖耐量正常对照组(Normal control,NC),其中125名男性和117名女性。2.所有受试者接受问卷调查,人体参数测量,包括身高、体重、腰围、臀围、收缩压(Systolic Blood Pressure,SBP)、舒张压(Diastolic Blood Pressure,DBP)、体质量指数(Body Mass Index,BMI)和腰臀比(Waist-to-hip ratio,WHR)。隔夜禁食10h以上采集静脉血,测定血生化指标三酰甘油(Triglyceride,TG),总胆固醇(Total Cholesterol,TC),低密度脂蛋白胆固醇(Low Density Lipoprotein Cholesterol,LDL-C),高密度脂蛋白胆固醇(High Density Lipoprotein Cholesterol,HDL-C),极低密度脂蛋白胆固醇(Very Low DensityLipoprotein Cholesterol,VLDL-C),谷丙转氨酶(Alanine amiotransferase,ALT),谷草转氨酶(Aspartate aminotransferase,AST),碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP),γ-谷氨酰转移酶(γ-Glutamyl Transpeptadase,GGT),乳酸脱氢酶(Lactate dehydrogenase,LDH),总胆红素(Total bilirubin,TBIL),间接胆红素(Indirect bilirubin,IBIL),直接胆红素(Direct bilirubin,DBIL),尿素氮(Blood ureanitrogen,BUN),肌酐(Creatine,Cr)和尿酸(Uric acid,UA),载脂蛋白-A1(Apolipoprotein-A1,Apo-A1)和载脂蛋白-B(Apolipoprotein-B,Apo-B)水平。3.所有受试者行口服75g葡萄糖耐量试验(Oral glucose tolerance test,OGTT)及胰岛素和C肽释放试验,测定空腹、30分钟、60分钟和120分钟血糖(Glucose,G)、胰岛素(Insulin,Ins)及C肽(C-peptide,CP),己糖激酶法检测血糖与化学发光法检测胰岛素和C肽水平,依据OGTT试验的血糖确定入组。评估采用稳态模型的胰岛素抵抗指数(Homeostaticmodel assessment of insulin resistance index,HOMA-IR),胰岛β细胞功能指数(Homeostaticmodel assessment of beta-cell function index,HOMR-β),胰岛素敏感性指数(Insulinsensitivity index matsuda,ISImatsuda),OGTT中30min血糖、30min胰岛素、30min C肽和其空腹的差值为Delta G30、Delta Ins30和Delta CP30,胰岛β细胞早期相功能:OGTT中30min胰岛素和其空腹的差值/30min血糖和其空腹的差值(Ins30/G30)与OGTT中30min C肽和其空腹的差值/30min血糖和其空腹的差值(CP30/G30),整体胰岛β细胞功能:OGTT胰岛素曲线下面积/OGTT血糖曲线下面积(Ins_(AUC)/G_(AUC))和OGTT C肽曲线下面积/OGTT血糖曲线下面积(CP_(AUC)/G_(AUC))。4.所有受试者行氢质子磁共振波谱法(~1H-MRS)测定肝脏脂肪含量(HFC),依据HFC四分位数分布进行分组,由低至高分为Q1,Q2,Q3和Q4四组。5.数据采用Excel软件对数据进行录入,运用社会科学统计软件包SPSS17.0版本进行统计分析。6.探讨定量诊断肝脏脂肪含量与胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能的量化关系。研究二1.研究对象选择及分组见论文前一部分所述,所有受试者接受问卷调查、人体参数测量、血生化指标检测和氢质子磁共振波谱(~1H-MRS)的肝脏脂肪含量(HFC)测定同论文前一部分。2.免疫比浊法检测所有受试者血清胱抑素C(Cys C)水平。3.依据肝脏脂肪含量四分位数分布进行分组,由低至高分为Q1,Q2,Q3和Q4四组。4.数据采用Excel软件对数据进行录入,运用社会科学统计软件包SPSS17.0版本进行统计分析。5.探讨血清Cys C和肝脏脂肪含量以及胰岛素抵抗的关系。研究三1.研究对象同论文前一部分所述,所有受试者接受问卷调查、人体参数测量、血生化指标检测和氢质子磁共振波谱(~1H-MRS)肝脏脂肪含量(HFC)测定同论文前一部分。2.依据肝脏脂肪含量的每5%进行分组,242名受试者共计分为5组,HFC5%,5%≤HFC10%,10%≤HFC15%,15%≤HFC20%,20%≤HFC。所有受试者接受腹部超声检查,利用图像分析Image软件在超声图像上测定肝肾回身比值和肝脏回声衰减系数,纳入模拟正常人体3D腹部模型对超声参数进行校正,获得定量超声肝肾回声比值(Quantified ultrasound hepatic/renal ratio,QUS HRR)和定量超声肝脏回声衰减系数(Quantified ultrasound hepatic echo-intensity attenuation rate,QUS HAR)。3.数据采用Excel软件对数据进行录入,运用SPSS版本17.0和Med Calc版本11.4.2.0进行统计分析。4.探讨~1H-MRS测定HFC与定量超声参数的关系,建立定量超声参数和人体参数及血清胱抑素C预测HFC公式,~1H-MRS和定量超声法测定HFC的Bland-Altman分析,定量超声法诊断NAFLD的ROC分析,对BMI≥28.0的肥胖亚组人群~1H-MRS和定量超声法测定的HFC关系分析,定量超声测定HFC与临床特征相关性,不同操作者和不同超声仪器定量超声参数的组内相关性系数及Bland-Altman分析。结果:研究一1.HFC在糖耐量正常对照组(NC),糖尿病前期组(PDM)和新诊断2型糖尿病组(NT2DM)组中分别为5.11%±3.66%、9.62%±4.41%、14.72%±6.37%。三组间BMI、WHR、SBP、DBP、UA、IBIL、ALT、ALT、GGT、LDH、TC、TG、HDL-C、LDL-C、VLDL-C、Apo-A1、空腹血糖(Fasting plasma glucose,FPG)、糖负荷后2小时血糖(2-hour Postload Glucose,2h PG)(OGTT)、HOMA-IR、HOMA-β和HFC三组间有统计学差异(均P0.05)。HFC和HOMA-IR在NC组、PDM组和NT2DM组间依次升高(均P0.0125)。HOMA-β在NC组、PDM组和NT2DM组间依次降低(均P0.0125)。2.相关分析显示,NT2DM组中HFC水平与BMI,WHR,SBP,DBP,FPG,HOMA-IR呈正相关,与TBIL,DBIL和IBIL呈负相关(均P0.05)。PDM组中HFC水平与BMI,FPG,UA和HOMA-IR呈正相关(均P0.05)。NC组HFC水平与FPG,BUN,ALT,ALP和HOMA-IR呈正相关,与Apo-A1呈负相关(均P0.05)。3.依据HFC四分位数分布进行分组,分为Q1(HFC5.89%),Q2(5.89%≤HFC11.62%),Q3(11.62%≤HFC16.26%)和Q4(HFC≥16.26%)四组,FPG和2h PG四组间有统计学差异(P0.001),从Q2开始出现升高(P0.0083),Q4较Q2进一步升高(P0.0083);HOMA-IR指数四组间有统计学差异(P0.001),从Q3开始有统计学差异(P0.0083),Q4较Q2进一步升高(P0.0083);胰岛素敏感性指数ISImatsuda四组间有统计学差异(P0.01),从Q3开始有统计学差异(P0.0083);胰岛β细胞早期相功能Ins30/G30和CP30/G30在四组间有统计学差异(P0.001),Q2开始出现下降(P0.0083);胰岛β细胞功能HOMA-β、整体胰岛β细胞功能Ins_(AUC)/G_(AUC)和CP_(AUC)/G_(AUC)在四组间有统计学差异(P0.001),HOMA-β和Ins_(AUC)/G _(AUC)从Q2开始出现下降(P0.0083),CP_(AUC)/G_(AUC)从Q3开始出现下降(P0.0083)。随着HFC增加FPG、2h PG和HOMA-IR呈现逐步升高趋势,ISImatsuda、Ins30/G30、CP30/G30、HOMA-β、Ins_(AUC)/G_(AUC)和CP_(AUC)/G_(AUC)呈现逐步下降趋势4.相关性分析显示,HFC与FPG、2h PG(OGTT)、HOMA-IR和Delta G30之间呈现正相关(均P0.001),与HOMA-β、ISImatsuda、Ins30/G30、CP30/G30、Ins_(AUC)/G_(AUC)、CP_(AUC)/G_(AUC)、Delta Ins30、Delta CP30之间呈现负相关(均P0.01)。5.多元线性回归分析显示,HFC是HOMA-IR的预测因素(P0.001)。研究二1.与糖耐量正常对照组(NC)相比,糖尿病前期组(PDM)Cys C水平明显升高(P0.001),新诊断2型糖尿病组(NT2DM)中Cys C水平显著升高(P0.001)。NT2DM,PDM和NC三组间血清Cys C水平有统计学差异(P0.001)。2.依据HFC四分位数分布进行分组,由低至高分为Q1(HFC5.89%),Q2(5.89%≤HFC11.62%),Q3(11.62%≤HFC16.26%),Q4(HFC≥16.26%)四组,四组间血清Cys C水平有统计学差异(P0.05),与Q1组相比,Q3和Q4组Cys C水平显著升高(P0.0083)。3.相关性分析显示,血清Cys C水平与BMI、WHR、SBP、DBP、2h PG(OGTT)、Cr、IBIL、ALT、GGT、ALP、TG、TC、LDL-C、HDL-C、VLDL-C、Apo-A1、HOMA-IR和HFC均呈显著相关(均P0.05);HFC与Age、BMI、WHR、SBP、DBP、FPG、2h PG(OGTT)、UA、ALT、GGT、TG、TC、HDL-C、LDL-C、VLDL-C和Apo-A1均呈显著相关(均P0.05);HOMA-IR与BMI、WHR、SBP、DBP、FPG、2h PG(OGTT)、TG、TC、HDL-C、LDL-C和VLDL-C均呈显著相关(均P0.05)。4.多元线性回归分析,WHR、FPG、TC和Cys C是HFC的预测因素,BMI、DBP、FPG、Cys C和HFC是HOMA-IR的预测因素(均P0.05)。研究三1.HFC在5组中分布:HFC5%(n=48),HFC:2.96%±1.12%;5%≤HFC10%(n=65),HFC:7.39%±1.33%;10%≤HFC15%(n=50),HFC:13.18%±1.42%;15%≤HFC20%(n=55),HFC:17.03%±1.33%;20%≤HFC(n=24),HFC:24.60%±2.86%。5组间身高、体重、BMI、腰围、臀围、WHR、SBP、DBP、FPG、2h PG、BUN、UA、TBIL、IBIL、ALT、GGT、TG、TC、HDL-C、LDL-C、VLDL-C、Apo-A1、HFC、QUS HRR和QUS HAR均有统计学差异(均P0.05)。2.线性相关分析显示定量超声肝肾回声比值和定量超声肝脏回声衰减系数与~1H-MRS测定肝脏脂肪含量呈高度线性正相关(r=0.946,P0.001和r=0.936,P0.001)。3.采用多元线性回归分析,以氢质子磁共振波谱测定的肝脏脂肪含量为因变量,以定量超声肝肾回声比值为自变量,建立回归方程,调整R2为0.895(P0.001),联合定量超声肝脏回声衰减系数作为自变量,建立多元线性回归方程预测肝脏脂肪含量模型,调整R2为0.935(P0.001),预测公式为:肝脏脂肪含量(%)=-8.892+28.965×定量超声肝肾回声比值+218.045×定量超声肝脏衰减系数。在该模型基础上,纳入血清胱抑素C指标作为自变量,建立回归方程,调整R2为0.936(P0.001)。在该模型基础上,纳入人体参数的年龄、性别、BMI和WHR作为自变量,建立回归方程,调整R2为0.937(P0.001)。在模型基础上,纳入人体参数的年龄、性别、BMI、WHR和血清胱抑素C指标作为自变量,建立回归方程,调整R2为0.937(P0.001)。4.~1H-MRS和定量超声参数两种方法测定所有受试者HFC行Bland-Altman分析,以~1H-MRS测定HFC基线标准,95%一致性界限(下限-3.3790,上限3.3777)。对~1H-MRS测定HFC11.12%亚组人群做Bland-Altman分析,以~1H-MRS测定HFC基线标准,定量超声参数测定HFC平均高估基线水平0.54%,95%一致性界限(下限-3.6761,上限2.5857)。5.以~1H-MRS测定肝脏脂肪含量5.56%作为诊断NAFLD的标准,ROC分析显示定量超声方法诊断NAFLD的最佳切点为6.71%,灵敏度为94.15%,特异度96.3%;对~1H-MRS测定肝脏脂肪含量11.12%亚组人群分析,ROC分析表明定量超声方法诊断NAFLD,灵敏度为95.31%,特异度90.74%。6.对BMI≥28kg/m2肥胖人群进行亚组分析,定量超声法测定肝脏脂肪含量与~1H-MRS测定的肝脏脂肪含量高度相关(r=0.953,P0.001)。7.偏相关性分析显示在校正年龄、BMI、性别后,定量超声测定肝脏脂肪含量与WHR、SBP、FPG、ALT、UA、TC和LDL-C等参数呈正相关,而与LDH呈负相关(均P0.05)。8.不同操作者定量超声肝肾回声比值和定量超声肝脏回声衰减系数组内相关性系数分别为(0.970,P0.001;0.978,P0.001);不同超声仪器的定量超声肝肾回声比值和定量超声肝脏回声衰减系数组内相关性系数分别为(0.972,P0.001;0.981,P0.001)。不同操作者和不同超声仪器定量超声参数测定HFC行Bland-Altman分析,不同操作者利用定量超声法重复测定同一受试者的肝脏脂肪含量,其差值有97.0%在±2.5%误差范围内,不同超声仪器上利用定量超声法重复测定同一受试者的肝脏脂肪含量,其差值有95.0%在±2.5%误差范围内。结论:研究一:当肝脏脂肪含量达到5.89%时,胰岛β细胞早期相和整体分泌功能轻度受损,胰岛素抵抗出现,伴血糖轻度升高;当肝脏脂肪含量升高11.62%时,胰岛素抵抗明显加重,胰岛β细胞早期相和整体功能恶化并伴血糖升高达到糖尿病诊断标准。肝脏脂肪沉积可能主要通过胰岛素抵抗参与2型糖尿病的发生发展。研究二:当肝脏脂肪含量升高11.62%时和糖尿病前期阶段时,胱抑素C水平明显升高。胱抑素C可能作为肝脏脂肪含量和HOMA-IR的预测因素。研究三:定量超声测定肝脏脂肪含量方法具有较佳的临床实用性、准确性和可重复性,可作为~1H-MRS方法检测肝脏脂肪含量的替代方案选择,适合于大规模人群中2型糖尿病的肝脏脂肪含量定量诊断研究。血清胱抑素C预测肝脏脂肪含量模型意义有限。
【学位单位】：安徽医科大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R575.5
【部分图文】：

得出结果（图1）。获得水峰和脂肪峰的峰下面积来计算组织内的相对浓度。肝脏脂肪含量（%）=脂肪峰下面积/（脂肪峰下面积+水峰下面积）×100%，1H-MRS 诊断肝脏脂肪肝诊断切点为肝脏脂肪含量>5.56%[32]。

HOMA-IR、HOMA-β 和 HFC 三组间有统计学差异（均 P <0.05）。HFC 在 NC、PDM、NT2DM 组中分别为 5.11±3.66%、9.62±4.41%、14.72±6.37%，各组 HFC 散点分布图见图2。HFC和HOMA-IR与NC组、PDM组和NT2DM组间依次升高（均P<0.0125）。HOMA-β 在 NC 组、PDM 组和 NT2DM 组间依次降低（均 P<0.0125）。三组间年龄、性别、BUN、Cr、TBIL、DBIL、ALP 及 Apo-B 无统计学差异（均 P>0.05）（表 1）。图 2 肝脏脂肪含量在各组散点分布图Fig 2 Scatter plot with hepatic fat content in various groups

得到定量超声测定的肝肾的回声比值数据（图1 和图 3）。图 1 定量超声肝右肾矢状切面图，其中 ROI-1 和 ROI-2 分别代表肝感兴趣区间和右肾感兴趣区间。Fig1 Quantified ultrasound of sagittal section liver and right kidney, that ROI-1 andROI-2 represent liver region of interest and right kidney region of interest respectively.ROI-1 ROI-2
【相似文献】

相关期刊论文 前10条

1 赵联霞;童春南;;奥氮平与阿立哌唑对精神分裂症患者肝脏脂肪含量的影响比较[J];中国乡村医药;2017年08期

2 纪冬;;浅谈脂肪肝的危害[J];家庭医学;2016年11期

3 ;啤酒花或可以降低酒精对于肝脏的危害[J];中国食品;2016年21期

4 沙文阁;脂肪肝的治疗[J];实用内科杂志;1989年02期

5 王华真;郭华;;试析奥氮平对首次发病精神分裂症患者肝脏脂肪含量的影响[J];世界最新医学信息文摘;2016年94期

6 成军;;慢性丙型肝炎病毒感染引起肝脏脂肪变的机制及脂肪肝诊断治疗的研究进展[J];世界华人消化杂志;2002年09期

7 王梓;胡道予;;量化评价非酒精性脂肪性肝病患者肝脏脂肪含量的研究进展[J];临床肝胆病杂志;2013年12期

8 杜婧;杨正汉;;影像学检查在肝脏脂肪定量中的应用进展[J];放射学实践;2017年05期

9 林楚岚;江桂华;刘金武;李武铭;颜剑豪;梁联保;全显跃;;屏气与呼吸触发氢质子磁共振波谱量化肝脏脂肪含量的比较[J];实用医学杂志;2015年12期

10 倪燕君,刘厚钰,唐红敏,刘军,周康,张建,高鑫;计算机断层摄影对人肝脏脂肪的定量检测[J];中华消化杂志;2003年10期

相关博士学位论文 前7条

1 汪运生;不同糖代谢人群中肝脏脂肪含量定量诊断和血清胱抑素C水平的研究[D];安徽医科大学;2019年

2 李小明;长风社区中老年人群肝脏脂肪含量与代谢相关疾病关联研究[D];复旦大学;2012年

3 刘蒙;质子磁共振波谱定量检测肝脏脂肪含量方法的建立及肝脏脂肪含量与胰岛素抵抗的关系[D];复旦大学;2008年

4 夏明锋;非酒精性脂肪性肝病与代谢综合征的定量诊断和血清学相关指标研究[D];复旦大学;2012年

5 汪莉;二甲双胍对奥氮平致精神分裂症体重增加者肝脏脂肪含量的影响[D];第二军医大学;2015年

6 吴冰洁;上海长风社区中老年人群非酒精性脂肪性肝病与血清骨钙素、肝酶及性激素水平的关系研究[D];复旦大学;2014年

7 颜红梅;不同方案治疗糖代谢异常的非酒精性脂肪肝疗效分析及血清FGF21变化[D];复旦大学;2011年

相关硕士学位论文 前10条

1 梁乐梅;2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者维生素D水平与肝脏脂肪含量、颈动脉粥样硬化的关系[D];广西医科大学;2018年

2 马丽雪;应用FibroTouch技术评价2型糖尿病患者肝脏脂肪变和纤维化程度及二者相关性[D];大连医科大学;2018年

3 彭亚娟;不同糖代谢人群肝脏脂肪含量及2型糖尿病患者肝脏脂肪含量与骨密度的关系[D];广西医科大学;2017年

4 李杨;血清sortilin-1水平与2型糖尿病患者肝脏脂肪含量及影响因素的相关性研究[D];甘肃中医药大学;2018年

5 尹怡;肝脏脂肪含量与胰岛素抵抗之间的相关性研究[D];山东大学;2011年

6 卞华;不同糖代谢人群肝脏脂肪含量与全天血糖谱及代谢变化的关系[D];复旦大学;2009年

7 攸然;代谢正常人肝脏脂肪含量与全天血糖谱及代谢变化的关系[D];复旦大学;2009年

8 安超强;用基因表达谱芯片技术研究肝脏脂肪积累相关基因[D];华中农业大学;2014年

9 刘春梅;肝脏脂肪含量与代谢综合征相关性研究[D];天津医科大学;2014年

10 徐化凤;~1H-MRS动态监测乳腺癌患者化疗后的肝脏脂肪含量的变化[D];南京医科大学;2011年

本文编号：2851148