腹泻型肠易激综合征患者犬尿氨酸途径代谢的研究

发布时间：2020-11-17 01:21

　　 肠易激综合征(Irritable Bowel Syndrome,IBS)常合并精神情绪障碍,这与5-羟色胺(5-hydroxy tryptamine,5-HT)代谢改变有关,作为5-HT前体的色氨酸(tryptophan,Trp)约95%是通过犬尿氨酸途径(kynurenine pathway,KP)代谢的。在IBS肠粘膜低度炎症状态下,吲哚胺2,3-双加氧酶1(Indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1)可以促进Trp沿着KP代谢产生犬尿氨酸(Kynurenine,KYN),并进一步产生神经毒性代谢物喹啉酸(quinolinic acid,QUIN)以及神经保护性代谢物犬尿喹啉酸(kynurenic acid,KYNA)。这两种化合物的失衡可以导致肠神经元过度兴奋,兴奋性神经递质谷氨酸释放增加,并作用于N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl D-aspartate receptor,NMDAR),且可诱导不同亚型的NMDAR表达发生不同的改变,作为对谷氨酸亲和力最强的NMDAR亚型,NMDAR2B可以介导肠道过度运动及疼痛高敏感,其在IBS-D患者中的表达的变化及意义尚不明确。因此本研究旨在通过检测腹泻型IBS(diarrhea-type IBS,IBS-D)患者的血清Trp、KYN、QUIN和KYNA水平,及肠粘膜的NMDAR2B表达,探讨IBS-D患者是否存在神经毒性代谢产物与神经保护性代谢产物的失衡及其是否会影响肠神经系统的NMDAR2B的表达,并进一步探讨犬尿氨酸途径代谢异常与IBS-D患者的肠道症状与情绪障碍的关系。目的:证明IBS-D患者犬尿氨酸途径是否被激活,且神经毒性代谢产物QUIN与神经保护性代谢产物KYNA是否失衡,并进一步探讨犬尿氨酸代谢失衡是否会导致肠神经系统的NMDAR2B表达增加,进而导致IBS-D患者的肠道症状与情绪障碍。方法:于河北省人民医院消化科和体检中心选取15名IBS-D患者作为实验组,15名健康志愿者作为对照组,进行IBS症状严重程度量表(IBS symptom severity scale,IBS-SSS)评分以及抑郁自评量表(Self-rating Depression Scale,SDS)、焦虑自评量表(Self-rating Anxiety Scale,SAS)评分。所有入组患者进行结肠镜检查,在签署知情同意书的前提下留取回肠及结肠粘膜标本,应用免疫荧光检测肠粘膜NMDAR2B的表达,并采集空腹血清使用高效液相色谱串联质谱(high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry,HPLC-MS/MS)法检测血清中Trp、KYN、KYNA、QUIN的含量。结果:1.IBS-D组血清Trp含量与健康对照组相比无统计学差异(P0.05)。2.IBS-D组血清KYN、QUIN含量高于健康对照组(P0.05),而KYNA低于健康对照组(P0.05)。3.IBS-D组血清KYN/Trp比率高于健康对照组(P0.05),KYNA/KYN比率低于健康对照组(P0.05),QUIN/KYN比率与健康对照组无统计学差异(P0.05),IBS-D组血清QUIN/KYNA比率高于健康对照组(P0.05)。4.IBS-D组IBS-SSS症状评分与SAS、SDS评分高于健康对照组(P0.05)。IBS-SSS症状评分与血清KYN/Trp、QUIN/KYN比率无相关性(P0.05),与QUIN/KYNA比率呈正相关(P0.05),与KYNA/KYN比率呈负相关(P0.05)。SAS评分与血清KYN/Trp、QUIN/KYN比率无相关性(P0.05),与QUIN/KYNA比率呈正相关(P0.05),与KYNA/KYN比率呈负相关(P0.05)。SDS评分与血清KYN/Trp、QUIN/KYNA比率呈正相关(P0.05),与KYNA/KYN比率呈负相关(P0.05),与QUIN/KYN比率无相关性(P0.05)。5.IBS-D组回肠及结肠粘膜NMDAR2B表达高于健康对照组(P0.05),且IBS-D组及健康对照组结肠NMDAR2B的表达高于回肠(P0.05)。IBS-D组回肠粘膜NMDAR2B的表达与血清KYNA、QUIN水平无相关性(P0.05),结肠粘膜NMDAR2B的表达与血清KYNA水平呈负相关(P0.05),与血清QUIN水平呈正相关(P0.05),回肠及结肠粘膜NMDAR2B的表达均与QUIN/KYNA比率呈显著正相关(P0.05)。IBS-D组回肠及结肠粘膜NMDAR2B的表达与IBS-SSS症状评分呈正相关(P0.05),与SAS及SDS评分也呈正相关(P0.05)。结论:1.与健康人相比,IBS-D患者Trp的吸收无异常。2.IBS-D患者的犬尿氨酸途径被激活,神经毒性代谢物QUIN产生增加,而神经保护性代谢物KYNA产生减少。3.IBS-D患者KYN/Trp比率升高,表明IDO1酶活性增强,而KYNA/KYN比率降低,表明产生神经保护性代谢物的酶活性降低。4.IBS-D患者的QUIN/KYNA的比率升高,表明IBS-D患者的KYN代谢失衡,偏向于产生神经毒性代谢物。5.神经毒性与神经保护性代谢产物的失衡参与IBS-D患者的胃肠道症状以及情绪障碍的发生。6.IBS-D患者和健康对照者结肠粘膜的NMDAR2B表达均高于回肠,且IBS-D肠粘膜的NMDAR2B表达高于健康对照者。血清KYNA减少,QUIN增加,两者的协同作用可能增加肠神经系统NMDAR2B的表达,其可能参与IBS-D的肠道症状与情绪障碍。
【学位单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R574.4
【部分图文】：

Trp的犬尿氨酸途径代谢物Fig.1ThekynureninepathwaymetabolitesofTrp

IBS-D组和健康对照组年龄和体重的差异Fig.2ThedifferenceofageandBMIbetweenIBS-Dgroupandnormal

Trp定量下限(0.001ug/ml)的离子图谱
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本文编号：2886904