奥曲肽降门脉压及其空肠促吸收机制研究

发布时间：2021-01-08 11:45

　　乙型肝炎是肝硬化主要病因，我国乙肝患者及乙肝病毒感染者众多，每年新发肝硬化者超过百万。门脉高压（portal hypertension, PH）是肝硬化失代偿期患者典型的临床表现，是肝硬化多种并发症发生的根源及主要致死原因。对PH进行积极有效防治是改善患者预后及降低病死率的关键。血红素氧合酶（heme oxygense, HO）/一氧化碳（carbon monoxide, CO）系统在肝硬化中晚期可加重PH程度，促多组织器官的进行性病变，加速肝硬化进程，我们曾通过肝硬化PH大鼠研究模型得到了证实。但目前对HO/CO系统在肝硬化PH时期作用临床研究较少，我们曾发现肝硬化PH患者血中可反映HO/CO系统水平的碳氧血红蛋白指标升高，本研究拟通过临床前瞻性研究进一步揭示该系统对PH患者伴多种并发症及对各脏器作用影响。奥曲肽（Octreotide,OCT）是公认的理想降门脉压药物，但其降压机制尚不清楚。因OCT可收缩内脏血管，降门脉血流达降压作用，而内源性CO维持PH的机理之一为扩张内脏血管，故推测OCT可能通过影响HO/CO系统而起到降压作用。本实验对OCT通过HO/CO系统降门脉压的可能机制... 

【文章来源】：大连医科大学辽宁省

【文章页数】：150 页

【学位级别】：博士

【文章目录】：
摘要
Abstract
前言
第一部分 血红素氧合酶/一氧化碳系统介导的奥曲肽降门脉压机制研究
    第一节 血红素氧合酶/一氧化碳系统对门脉高压并发症的影响
        引言
        材料和方法
            1. 材料
                1.1 研究对象和病例选择
                1.2 HBC 及 HE 诊断标准
                1.3 排除标准
            2. 方法
                2.1 HE 患者与正常人 COHb 水平差异比较
                2.2 HE 患者 COHb 水平与 HE 分期程度关系
                2.3 比较 HE 患者伴食道胃底静脉曲张情况下COHb 水平差异
                2.4 比较 HE 患者合并 HRS 时 COHb 水平
                2.5 比较 HE 患者合并 SBP 时 COHb 水平
                2.6 分析 HE 患者 COHb 水平与 PaO2 及 SaO2 的关系
                2.7 数据统计和分析
        结果
            1. HE 患者 COHb 水平差异
            2. HE 患者 COHb 水平与 HE 分期程度关系
            3. 比较 HE 患者伴食道胃底静脉曲张情况下 COHb 水平差
            4. 比较 HE 患者合并 HRS 时 COHb 水平
            5. 比较 HE 患者合并 SBP 时 COHb 水平
            6. 分析 HE 患者 COHb 水平与 PaO2及 SaO2的关系
        讨论
        总结
    第二节 血红素氧合酶/一氧化碳系统介导的奥曲肽降门脉压机制探讨
        引言
        材料和方法
            1. 材料
                1.1 主要药品与试剂
                1.2 主要仪器
            2. 方法
                2.1 动物模型制备
                2.2 动物分组及给药
                2.3 门静脉压力测定
                2.4 标本采集
                2.5 检测指标及方法
                2.6 统计学处理
        结果
            1. OCT 作用对肝细胞保护作用
                1.1 血清肝功能学检测
                1.2 肝组织病理学观察
            2. OCT作用对门脉压力的影响
            3. OCT对PH大鼠肝脏HO-1表达的抑制作用
                3.1 免疫组织化学方法测定大鼠肝脏HO-1蛋白表达
                3.2 western blot方法检测大鼠肝脏 HO-1 蛋白表达
                3.3 RT- PCR 方法检测大鼠肝脏 HO-1 基因表达
        讨论
        总结
第二部分 肠道转运蛋白及代谢酶对奥曲肽肠吸收的影响
    引言
    材料和方法
        1. 材料
            1.1 主要药品与试剂
            1.2 主要仪器
        2. 方法
            2.1 实验动物及细胞
            2.2 主要试剂的配制
            2.3 主要实验方法及操作
            2.4 统计学处理
    结果
        1. OCT 在 Caco-2 细胞中的跨膜转运
            1.1 Caco-2细胞转运模型验证
            1.2 P-gp 及 MRP2 与 OCT 转运关系及 OCT 浓度选择
        2. P-gp/MRP2抑制剂对OCT在正常及PH大鼠离体翻转肠模型中的吸收影响
        3. P-gp/MRP2抑制剂对OCT在正常及PH大鼠空肠灌流模型中的吸收影响
        4. OCT在大鼠肠微粒体中的代谢研究
        5. OCT在人CYP3A4重组酶中的代谢研究
    讨论
    总结
第三部分 肝硬化门脉高压状态下奥曲肽空肠促吸收及降门脉压研究
    引言
    材料和方法
        1. 材料
            1.1 主要药品与试剂
            1.2 主要仪器
        2. 方法
            2.1 实验动物及模型
            2.2 抑制 P-gp、MRP2 及 CYP3A4 促吸收考察研究
            2.3 考察在 PH 病理状态下 PepT1 表达及对 OCT 转运研究
            2.4 统计学处理
    结果
        1. P-gp/MRP2/CYP3A 混合抑制剂对OCT 在正常及 PH 大鼠体内吸收影响
        2. OCT及P-gp/MRP2/CYP3A4混合抑制剂对大鼠空肠上皮P-gp/MRP2/CYP3A4表达变化影响
        3. OCT联合P-gp/MRP2/CYP3A混合抑制剂降门脉压效果观察
        4. PH状态下PetT1表达及转运OCT机制研究
            4.1 PH 病理状态及 OCT 对 PepT1 表达影响
            4.2 Caco-2 细胞实验观察 PepT1 对 OCT 转运影响
            4.3 正常及 PH 大鼠翻转肠模型实验考察PepT1 对 OCT 转运影响
            4.4 正常及 PH 大鼠空肠灌流模型实验考察PepT1 对 OCT 转运影响
    讨论
    总结
结论
参考文献
综述
    参考文献
攻读学位期间成绩
致谢


【参考文献】：
期刊论文
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硕士论文
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[2]JBP485经PEPT1的摄取，转运和调节[D]. 刘志浩.大连医科大学 2011



本文编号：2964538