Nrf2通过TGF-β1/SMADs通路调控肠纤维化的分子机制研究
发布时间：2021-01-26 15:02
目的:炎症性肠病（inflammatory bowel disease,IBD）是一种慢性复发性疾病,包括克罗恩病（Crohn’s Disease,CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis,UC）。肠纤维化是炎症性肠病常见并发症之一,纤维化能够导致肠腔狭窄,严重影响着患者的生活质量。但炎症性肠病相关肠纤维化的发病机制尚不明确,因此当务之急是探究其发病机制,寻找行之有效的治疗方法。氧化应激是多种器官纤维化的发病机制之一。NF-E2相关因子2（NF-E2-related factor-2,Nrf2）为核转录因子,是细胞抗氧化应激反应的重要转录因子之一。正常生理状态下,Nrf2与其负性调节蛋白Keap1（Kelch-like ECH-associated protein 1）稳定结合,当受到活性氧（reactive oxygen species,ROS）和炎症因子等因素刺激后,Nrf2立即与Keap1解离,然后Nrf2从细胞质转移到细胞核内,最终诱导血红素氧合酶-1（Hemeoxygenase-1,HO-1）、谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚基（glutamate cystei...
【文章来源】：中国医科大学辽宁省
【文章页数】：101 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
各组小鼠体重变化
中国医科大学博士学位论文组结肠重量/长度的比率（0.04001±0.002624）稍低于 TNBS 组（0.04240±0.002426），但无统计学差异，见图 1.2B。如图 1.2E-F 所示，HE 和 Masson 染色后，光镜下观察结肠组织的病理组织学改变，根据溃疡、炎症、损伤深度、纤维化 4 个方面对小鼠结肠组织病理学进行评估，按如下表 1.2 评分标准进行评分[22]。可见 TNBS 组小鼠的结肠组织明显水肿，有局部坏死，黏膜及黏膜下层见中性粒细胞、淋巴细胞浸润，纤维组织增生，肠壁各层增厚，尤以黏膜下层显著。tBHQ+TNBS 组的结肠组织有浅表坏死，黏膜及黏膜下中性粒细胞、淋巴细胞浸润少于 TNBS 组，纤维组织增生不明显。TNBS 组和 tBHQ+TNBS 组的病理组织学评分高于 control 组，但 tBHQ+TNBS组的评分（6.000±0.7071）低于（8.000±0.7071）TNBS 组，见图 1.2D。
图 1.3 Nrf2 抑制 TNBS 模型 MPO 和炎症因子的表达（A-C）Western blot 法检测各组中 TNF- 和 IL-1β 表达水平。结果用平均值±标准差表示每组 n=5，*P < 0.05，**P < 0.01。（D）各组结肠组织中 MPO 活性测定。结果用平均值±准差表示，每组 n=4，*P < 0.05，**P < 0.01.3.4 Nrf2 抑制 TNBS 诱导肠纤维化模型纤维化指标的表达平滑肌肌动蛋白-α （α - SMA）是肌成纤维细胞表面主要的标志物，I 型原（collagen I）是 ECM 的主要成分。α - SMA 和 collagen I 常用于评价肠纤维的程度。利用 RT-qPCR 技术检测α - SMA、collagen I 的 mRNA 表达变化，TN组表达α - SMA 的 mRNA 是 control 组的 2.28 倍，tBHQ+TNBS 组表达α - SM的 mRNA 是 control 组的 1.34 倍。TNBS 组表达的 Col1a（1collagen IA1）的 mRN是对照组的 1.84 倍，tBHQ+TNBS 组表达的 Col1a1 的 mRNA 是 control 组的 1.倍，TNBS 组的α - SMA、collagen I 的 mRNA 表达均高于 tBHQ+TNBS 组，
【参考文献】：
期刊论文
[1]Involvement of Rho-associated coiled-coil kinase signaling inhibition in TGF-β1/Smad2,3 signal transduction in vitro[J]. Zhao-Hui Feng,Xiao-Hui Zhang,Jia-Qi Zhao,Jun-Ze Ma. International Journal of Ophthalmology. 2017(12)
[2]2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid-induced chronic colitis with fibrosis and modulation of TGF-β1 signaling[J]. Emilien Loeuillard,Julien Bertrand,Anni Herranen,Chloé Melchior,Charlène Guérin,Mo?se Co?ffier,Moutaz Aziz,Pierre Déchelotte,Guillaume Savoye,Rachel Marion-Letellier. World Journal of Gastroenterology. 2014(48)
[3]Resveratrol inhibits collagen Ⅰ synthesis by suppressing IGF-1R activation in intestinal fibroblasts[J]. Ping Li,Mei-Lan Liang,Ying Zhu,Yao-Yao Gong,Yun Wang,Ding Heng,Lin Lin. World Journal of Gastroenterology. 2014(16)
[4]Cellular and molecular mechanisms of intestinal fibrosis[J]. Silvia Speca,Ilaria Giusti,Florian Rieder,Giovanni Latella. World Journal of Gastroenterology. 2012(28)
本文编号：3001315
【文章来源】：中国医科大学辽宁省
【文章页数】：101 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
各组小鼠体重变化
中国医科大学博士学位论文组结肠重量/长度的比率（0.04001±0.002624）稍低于 TNBS 组（0.04240±0.002426），但无统计学差异，见图 1.2B。如图 1.2E-F 所示，HE 和 Masson 染色后，光镜下观察结肠组织的病理组织学改变，根据溃疡、炎症、损伤深度、纤维化 4 个方面对小鼠结肠组织病理学进行评估，按如下表 1.2 评分标准进行评分[22]。可见 TNBS 组小鼠的结肠组织明显水肿，有局部坏死，黏膜及黏膜下层见中性粒细胞、淋巴细胞浸润，纤维组织增生，肠壁各层增厚，尤以黏膜下层显著。tBHQ+TNBS 组的结肠组织有浅表坏死，黏膜及黏膜下中性粒细胞、淋巴细胞浸润少于 TNBS 组，纤维组织增生不明显。TNBS 组和 tBHQ+TNBS 组的病理组织学评分高于 control 组，但 tBHQ+TNBS组的评分（6.000±0.7071）低于（8.000±0.7071）TNBS 组，见图 1.2D。
图 1.3 Nrf2 抑制 TNBS 模型 MPO 和炎症因子的表达（A-C）Western blot 法检测各组中 TNF- 和 IL-1β 表达水平。结果用平均值±标准差表示每组 n=5，*P < 0.05，**P < 0.01。（D）各组结肠组织中 MPO 活性测定。结果用平均值±准差表示，每组 n=4，*P < 0.05，**P < 0.01.3.4 Nrf2 抑制 TNBS 诱导肠纤维化模型纤维化指标的表达平滑肌肌动蛋白-α （α - SMA）是肌成纤维细胞表面主要的标志物，I 型原（collagen I）是 ECM 的主要成分。α - SMA 和 collagen I 常用于评价肠纤维的程度。利用 RT-qPCR 技术检测α - SMA、collagen I 的 mRNA 表达变化，TN组表达α - SMA 的 mRNA 是 control 组的 2.28 倍，tBHQ+TNBS 组表达α - SM的 mRNA 是 control 组的 1.34 倍。TNBS 组表达的 Col1a（1collagen IA1）的 mRN是对照组的 1.84 倍，tBHQ+TNBS 组表达的 Col1a1 的 mRNA 是 control 组的 1.倍，TNBS 组的α - SMA、collagen I 的 mRNA 表达均高于 tBHQ+TNBS 组，
【参考文献】：
期刊论文
[1]Involvement of Rho-associated coiled-coil kinase signaling inhibition in TGF-β1/Smad2,3 signal transduction in vitro[J]. Zhao-Hui Feng,Xiao-Hui Zhang,Jia-Qi Zhao,Jun-Ze Ma. International Journal of Ophthalmology. 2017(12)
[2]2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid-induced chronic colitis with fibrosis and modulation of TGF-β1 signaling[J]. Emilien Loeuillard,Julien Bertrand,Anni Herranen,Chloé Melchior,Charlène Guérin,Mo?se Co?ffier,Moutaz Aziz,Pierre Déchelotte,Guillaume Savoye,Rachel Marion-Letellier. World Journal of Gastroenterology. 2014(48)
[3]Resveratrol inhibits collagen Ⅰ synthesis by suppressing IGF-1R activation in intestinal fibroblasts[J]. Ping Li,Mei-Lan Liang,Ying Zhu,Yao-Yao Gong,Yun Wang,Ding Heng,Lin Lin. World Journal of Gastroenterology. 2014(16)
[4]Cellular and molecular mechanisms of intestinal fibrosis[J]. Silvia Speca,Ilaria Giusti,Florian Rieder,Giovanni Latella. World Journal of Gastroenterology. 2012(28)
本文编号：3001315
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