TL1A通过调控IL-17和IFN-γ促进慢性实验性结肠炎相关肠纤维化的发生
发布时间：2021-04-08 19:48
目的:探讨肿瘤坏死因子配体1A（TL1A）通过调控白细胞介素17（IL-17）和干扰素γ（IFN-γ）促进慢性实验性结肠炎相关肠纤维化的发生。方法:建立葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的慢性实验性结肠炎相关野生型及TL1A（L-Tg）转基因型肠纤维化模型,通过疾病活动指数（DAI）评分、HE染色及髓过氧化物酶（MPO）含量评估结肠炎症程度,马松染色和天狼星红染色评估肠纤维化程度,流式细胞术检测脾和淋巴结单个核细胞中CD4+IFN-γ+和CD4+IL-17+细胞的比例,ELISA测定上述细胞IL-17和IFN-γ的分泌水平。结果:与野生型小鼠相比,转基因小鼠的体重下降更明显,DAI评分、病理学评分和结肠组织MPO含量均显著增高,且马松染色和天狼星红染色提示纤维化程度加重;流式细胞术检测脾脏和淋巴结单个核细胞中的CD4+IFN-γ+T细胞和CD4+IL-17+T细胞的比例也明显升高;ELISA测定脾、淋巴结及肠黏膜固有层单...
【文章来源】：中国病理生理杂志. 2020,36(06)北大核心CSCD
【文章页数】：8 页
【部分图文】：
流式细胞术检测脾脏和肠系膜淋巴结的单个核淋巴细胞中CD4+IFN-γ+和CD4+IL-17+细胞的百分比
TL1A是新近发现的一种肿瘤坏死因子家族成员，是IBD的易感基因。TL1A通过与受体DR3相结合，刺激T淋巴细胞的激活，促进Th1和Th17等细胞的活化与效应功能，参与肠道炎症反应[9-10]。在对IBD患者研究中发现，结肠LPMC的TL1A表达升高，且与炎症的严重程度呈正相关[11]。有学者通过用抗TL1A抗体干预后，发现其在缓解肠道炎症的同时减轻了纤维化程度，提示TL1A在结肠炎症反应中发挥了促炎促纤维化作用，且可能与抑制IFBs增殖与活化，减少胶原合成的同时增加胶原分解有关[12-13]。本研究发现，饮用DSS后，与野生型小鼠相比，转基因小鼠DAI和病理评分进一步升高，证明TL1A过表达促进了慢性实验性结肠炎小鼠的肠道炎症反应。通过天狼星红染色观察DSS诱导的小鼠结肠炎中肠道胶原纤维的改变，发现转基因小鼠与野生型小鼠饮用DSS水后，与control组相比，结肠不仅仅出现了炎症的改变，在黏膜及黏膜下层出现胶原蛋白的沉积，马松染色、天狼星红染色提示胶原染色的面积明显增多，而且，转基因小鼠病变程度更重。这表明TL1A在促进结肠发生炎症的同时，也会促进胶原的合成与过度沉积，进而在肠纤维化的发生发展中发挥重要作用。目前，研究表明，TL1A作为调控Th细胞的关键因子，可促进CD4+T细胞分化为Th1细胞和Th17细胞，分泌大量的促炎因子IFN-γ和IL-17，参与IBD的发生。在T细胞转移及DSS诱导的慢性结肠炎小鼠模型中发现，TL1A可通过上调肠相关淋巴样组织中CD4+T细胞的IFN-γ和IL-17表达，增强Th1和Th17细胞的效应功能，促进肠黏膜炎症和纤维化发生[14-15]，研究证实，TL1A能诱导CD患者的肠黏膜固有层CD4+T细胞分化成为Th17细胞，IL-17分泌增加加重肠道炎症反应的发生；同时也可促进IFN-γ产生，使Th1介导的免疫反应增强[16]。研究发现纤维性CD患者的肠活检标本IL-17的表达升高，并且在狭窄性CD患者中IL-17能刺激肌成纤维细胞产生更多的胶原[17]。因此，我们推测TL1A通过调控IL-17和IFN-γ促进慢性实验性结肠炎相关肠纤维化的发生，参与肠纤维化的发生。
目前，研究表明，TL1A作为调控Th细胞的关键因子，可促进CD4+T细胞分化为Th1细胞和Th17细胞，分泌大量的促炎因子IFN-γ和IL-17，参与IBD的发生。在T细胞转移及DSS诱导的慢性结肠炎小鼠模型中发现，TL1A可通过上调肠相关淋巴样组织中CD4+T细胞的IFN-γ和IL-17表达，增强Th1和Th17细胞的效应功能，促进肠黏膜炎症和纤维化发生[14-15]，研究证实，TL1A能诱导CD患者的肠黏膜固有层CD4+T细胞分化成为Th17细胞，IL-17分泌增加加重肠道炎症反应的发生；同时也可促进IFN-γ产生，使Th1介导的免疫反应增强[16]。研究发现纤维性CD患者的肠活检标本IL-17的表达升高，并且在狭窄性CD患者中IL-17能刺激肌成纤维细胞产生更多的胶原[17]。因此，我们推测TL1A通过调控IL-17和IFN-γ促进慢性实验性结肠炎相关肠纤维化的发生，参与肠纤维化的发生。本研究通过检测Th1和Th17细胞的百分比发现，与DSS/WT组小鼠相比，DSS/Tg组脾脏、MLN中CD4+IFN-γ+细胞和CD4+IL-17+细胞的百分比均明显升高，同时IFN-γ和IL-17的分泌水平也明显升高，表明TL1A通过促进Th1和Th17细胞的分化，进而分泌IFN-γ和IL-17增加，参与慢性实验性结肠炎相关肠纤维化的发生。与此同时，我们通过免疫荧光法、流式细胞术及ELSIA，亦证实了在DSS组中转基因小鼠与野生型小鼠相比，TL1A促进了IFN-γ和IL-17的分泌。这表明TL1A通过上调IL-17和IFN-γ的表达，促进了慢性实验性结肠炎相关肠纤维化的发生发展。
【参考文献】：
期刊论文
[1]溃疡性结肠炎患者肠道菌群的变化及其与IL-23/IL-17轴的关系[J]. 马旭园,代志峰,王慧超,杨静楠,唐向阳,康玉华,丁春生,李玉霞,杨瑞林,林旭红. 中国病理生理杂志. 2018(05)
[2]美沙拉嗪对DSS诱导小鼠溃疡性结肠炎模型Th1、Th17及Treg细胞亚群的影响[J]. 祝斌,张寒仙,曾今诚,安博然,徐军发,舒建昌. 中国病理生理杂志. 2014(12)
[3]肠肌成纤维细胞与IBD相关肠纤维化[J]. 宋佳,张晓岚. 中国病理生理杂志. 2014(09)
本文编号：3126153
【文章来源】：中国病理生理杂志. 2020,36(06)北大核心CSCD
【文章页数】：8 页
【部分图文】：
流式细胞术检测脾脏和肠系膜淋巴结的单个核淋巴细胞中CD4+IFN-γ+和CD4+IL-17+细胞的百分比
TL1A是新近发现的一种肿瘤坏死因子家族成员，是IBD的易感基因。TL1A通过与受体DR3相结合，刺激T淋巴细胞的激活，促进Th1和Th17等细胞的活化与效应功能，参与肠道炎症反应[9-10]。在对IBD患者研究中发现，结肠LPMC的TL1A表达升高，且与炎症的严重程度呈正相关[11]。有学者通过用抗TL1A抗体干预后，发现其在缓解肠道炎症的同时减轻了纤维化程度，提示TL1A在结肠炎症反应中发挥了促炎促纤维化作用，且可能与抑制IFBs增殖与活化，减少胶原合成的同时增加胶原分解有关[12-13]。本研究发现，饮用DSS后，与野生型小鼠相比，转基因小鼠DAI和病理评分进一步升高，证明TL1A过表达促进了慢性实验性结肠炎小鼠的肠道炎症反应。通过天狼星红染色观察DSS诱导的小鼠结肠炎中肠道胶原纤维的改变，发现转基因小鼠与野生型小鼠饮用DSS水后，与control组相比，结肠不仅仅出现了炎症的改变，在黏膜及黏膜下层出现胶原蛋白的沉积，马松染色、天狼星红染色提示胶原染色的面积明显增多，而且，转基因小鼠病变程度更重。这表明TL1A在促进结肠发生炎症的同时，也会促进胶原的合成与过度沉积，进而在肠纤维化的发生发展中发挥重要作用。目前，研究表明，TL1A作为调控Th细胞的关键因子，可促进CD4+T细胞分化为Th1细胞和Th17细胞，分泌大量的促炎因子IFN-γ和IL-17，参与IBD的发生。在T细胞转移及DSS诱导的慢性结肠炎小鼠模型中发现，TL1A可通过上调肠相关淋巴样组织中CD4+T细胞的IFN-γ和IL-17表达，增强Th1和Th17细胞的效应功能，促进肠黏膜炎症和纤维化发生[14-15]，研究证实，TL1A能诱导CD患者的肠黏膜固有层CD4+T细胞分化成为Th17细胞，IL-17分泌增加加重肠道炎症反应的发生；同时也可促进IFN-γ产生，使Th1介导的免疫反应增强[16]。研究发现纤维性CD患者的肠活检标本IL-17的表达升高，并且在狭窄性CD患者中IL-17能刺激肌成纤维细胞产生更多的胶原[17]。因此，我们推测TL1A通过调控IL-17和IFN-γ促进慢性实验性结肠炎相关肠纤维化的发生，参与肠纤维化的发生。
目前，研究表明，TL1A作为调控Th细胞的关键因子，可促进CD4+T细胞分化为Th1细胞和Th17细胞，分泌大量的促炎因子IFN-γ和IL-17，参与IBD的发生。在T细胞转移及DSS诱导的慢性结肠炎小鼠模型中发现，TL1A可通过上调肠相关淋巴样组织中CD4+T细胞的IFN-γ和IL-17表达，增强Th1和Th17细胞的效应功能，促进肠黏膜炎症和纤维化发生[14-15]，研究证实，TL1A能诱导CD患者的肠黏膜固有层CD4+T细胞分化成为Th17细胞，IL-17分泌增加加重肠道炎症反应的发生；同时也可促进IFN-γ产生，使Th1介导的免疫反应增强[16]。研究发现纤维性CD患者的肠活检标本IL-17的表达升高，并且在狭窄性CD患者中IL-17能刺激肌成纤维细胞产生更多的胶原[17]。因此，我们推测TL1A通过调控IL-17和IFN-γ促进慢性实验性结肠炎相关肠纤维化的发生，参与肠纤维化的发生。本研究通过检测Th1和Th17细胞的百分比发现，与DSS/WT组小鼠相比，DSS/Tg组脾脏、MLN中CD4+IFN-γ+细胞和CD4+IL-17+细胞的百分比均明显升高，同时IFN-γ和IL-17的分泌水平也明显升高，表明TL1A通过促进Th1和Th17细胞的分化，进而分泌IFN-γ和IL-17增加，参与慢性实验性结肠炎相关肠纤维化的发生。与此同时，我们通过免疫荧光法、流式细胞术及ELSIA，亦证实了在DSS组中转基因小鼠与野生型小鼠相比，TL1A促进了IFN-γ和IL-17的分泌。这表明TL1A通过上调IL-17和IFN-γ的表达，促进了慢性实验性结肠炎相关肠纤维化的发生发展。
【参考文献】：
期刊论文
[1]溃疡性结肠炎患者肠道菌群的变化及其与IL-23/IL-17轴的关系[J]. 马旭园,代志峰,王慧超,杨静楠,唐向阳,康玉华,丁春生,李玉霞,杨瑞林,林旭红. 中国病理生理杂志. 2018(05)
[2]美沙拉嗪对DSS诱导小鼠溃疡性结肠炎模型Th1、Th17及Treg细胞亚群的影响[J]. 祝斌,张寒仙,曾今诚,安博然,徐军发,舒建昌. 中国病理生理杂志. 2014(12)
[3]肠肌成纤维细胞与IBD相关肠纤维化[J]. 宋佳,张晓岚. 中国病理生理杂志. 2014(09)
本文编号：3126153
本文链接：https://www.wllwen.com/yixuelunwen/xiaohjib/3126153.html
最近更新
教材专著
