CYP2C19和IL-1基因多态性对PPIs治疗消化性溃疡的影响及雷贝拉唑肝肠首过效应的初步研究

发布时间：2021-05-09 00:44

　　背景质子泵抑制剂（PPIs）联合应用克拉霉素、阿莫西林或甲硝唑三联疗法为目前国内外公认的根除幽门螺杆菌（H.pylori）的一线方案,但根除率仍存在较大的个体差异。细胞色素P450202C19（CYP2C19）是PPIs在肝脏主要代谢酶,不同个体具有不同代谢类型因此产生药效学差异,导致奥美拉唑抑酸作用不稳定,而雷贝拉唑和埃索美拉唑具有抑酸效应个体差异小的临床优势。白介素-1β（IL-1β）有抑制胃酸分泌作用,IL-1β受到白介素-1受体拮抗剂（IL-1rα）调节,IL-1β和IL-1rα基因多态性可能对H.pylori根除率产生影响。目前尚无同步随机对照试验中比较奥美拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑,探讨CYP2C19基因多态性及白介素-1基因多态性对这三种PPIs消化性溃疡早期愈合及根除H.pylori疗效影响的对照研究。影响药物临床疗效的因素中,除宿主遗传基因多态性以外,口服药物在体内处理过程也会导致疗效差异。已有研究证实,奥美拉唑肠首过效应和肝首过效应是影响血药浓度的主要原因,故而设想雷贝拉唑在进入系统循环前亦经历了较广泛的肝肠首过代谢,值得研究证实。另外,雷贝拉唑与阿莫西林、克拉霉素... 

【文章来源】：安徽医科大学安徽省

【文章页数】：106 页

【学位级别】：博士

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1. 引言
2. 材料和方法
    2.1 CYP2C19 和IL－1 基因多态性对PPIs 治疗消化性溃疡和H.pylori根除率的影响
        2.1.1 研究对象
        2.1.2 H.pylori 感染的诊断
        2.1.3 分组设计及试验流程
        2.1.4 胃镜下观察溃疡愈合判断标准
        2.1.5 胃镜下溃疡大小测量
        2.1.6 CYP2C19 及IL-1 基因型测定
            2.1.6.1 试剂与材料
            2.1.6.2 主要实验仪器
            2.1.6.3 全血基因组DNA抽提
            2.1.6.4 CYP2C19 *2 目的基因扩增方法
            2.1.6.5 CYP2C19 *3 目的基因扩增方法
            2.1.6.6 IL-1B-511 目的基因扩增
            2.1.6.7 IL-1B+3954 目的基因型扩增
            2.1.6.8 IL-1B-31 目的基因扩增
            2.1.6.9 IL-1RN 目的基因扩增
        2.1.7 统计学方法
    2.2 雷贝拉唑肝肠首过效应及抗生素对雷贝拉唑药代动力学影响的初步研究
        2.2.1.实验动物
        2.2.2 实验仪器
        2.2.3 材料与试剂
        2.2.4 实验方法
            2.2.4.1 实验设计
            2.2.4.2 IVAP 动物模型的建立
            2.2.4.3 雷贝拉唑血药浓度测定方法
            2.2.4.4 雷贝拉唑肝肠首过效应研究方法
            2.2.4.5 抗生素对雷贝拉唑药代动力学影响的实验研究
        2.2.5 数据及统计分析
3. 结果
    3.1 CYP2C19 和IL－1 基因多态性对PPIs 治疗消化性溃疡和H.pylori根除率的影响
        3.1.1 CYP2C19 和 IL-1B、IL-1RN 基因型检测结果及基因多态性分布情况
        3.1.2 一般资料分析
        3.1.3 随访情况
        3.1.4 CYP2C19基因多态性对PPIs治疗消化性溃疡2周疗效影响的观察
            3.1.4.1 RAC组、EAC组与OAC组2周溃疡愈合率的比较
            3.1.4.2 CYP2C19各基因型2周溃疡愈合率的比较
            3.1.4.3 RAC组、EAC组与OAC组2周溃疡痊愈率的比较
            3.1.4.4 CYP2C19各基因型2周溃疡痊愈率的比较
            3.1.4.5 CYP2C19各基因型治疗前后2周溃疡面积改善率的比较
        3.1.5 CYP2C19基因多态性对PPIs三联疗法H.pylori 根除率影响的观察
            3.1.5.1 RAC 组、EAC 组与OAC 组H.pylori 根除率的比较
            3.1.5.2 CYP2C19各基因型H.pylori 根除率的比较
        3.1.6 IL-1B 和 IL-1RN 基因多态性对 PPIs 三联疗法 H.pylori 根除率的影响
            3.1.6.1 IL-1B-511 各基因型 H.pylori 根除率的比较
            3.1.6.2 IL-1B+3954 各基因型 H.pylori 根除率的比较
            3.1.6.3 IL-1B-31 各基因型 H.pylori 根除率的比较
            3.1.6.4 IL-1RN 各基因型H.pylori 根除率的比较
        3.1.7 CYP2C19和IL-1基因多态性交互作用对PPIs三联疗法H.pylori根除率的影响
            3.1.7.1 CYP2C19和IL-1B-511各基因型交互作用对H.pylori根除率的影响
            3.1.7.2 CYP2C19和IL-1B+3954各基因型交互作用对H.pylori根除率的影响
            3.1.7.3 CYP2C19和IL-1B-31各基因型交互作用对H.pylori根除率的影响
            3.1.7.4 CYP2C19和IL-1RN各基因型交互作用对H.pylori根除率的影响
        3.1.8 药物副反应
    3.2 雷贝拉唑肝肠首过效应及抗生素对雷贝拉唑药代动力学影响的初步研究
        3.2.1 大白兔 IVAP 模型的建立
        3.2.2 雷贝拉唑血药浓度测定的方法学评价
        3.2.3 雷贝拉唑肝肠首过效应研究
            3.2.3.1 十二指肠给药后雷贝拉唑药代动力学
            3.2.3.2 外周静脉给药后雷贝拉唑药代动力学
            3.2.3.3 门静脉给药后雷贝拉唑药代动力学
            3.2.3.4 雷贝拉唑肠道、肝脏提取率
        3.2.4 联合用药对雷贝拉唑药代动力学影响的结果
4. 讨论
5. 结论
今后研究设想
参考文献
附录 本人简历
在学期间的研究成果目录
致谢
综述



本文编号：3176280