高间接胆红素血症的UGT1A1基因分析及与NAFLD的相关性研究
发布时间：2021-10-16 02:39
背景与目的高间接胆红素血症是一种常见的临床现象,影响了全球5%-10%的人口,然而,其遗传学机制尚未明确。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1（Uridine diphosphate glucuronyltransferase 1A1,UGT1A1）是肝细胞中唯一参与胆红素葡萄糖醛酸化的酶,UGT1A1基因突变可降低酶的活性,引起胆红素葡萄糖醛酸化不足,从而增加血清胆红素水平。既往研究主要集中在UGT1A1基因单位点突变对高间接胆红素血症的影响,尚缺乏UGT1A1基因突变对高间接胆红素血症影响的全面认识。本研究以UGT1A1基因测序为基础,从UGT1A1基因单位点突变与复合杂合突变的角度出发,探讨Gilbert综合征及Crigler-Najjar综合征等高间接胆红素血症的遗传学基础,为高间接胆红素血症的基因诊断提供理论依据。非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic Fatty Liver Disease,NAFLD）是世界范围内最常见的肝脏疾病。既往研究提示氧化应激在NAFLD的发生与发展过程中均发挥着重要作用。胆红素作为强大的内源性抗氧化剂,可通过对抗氧化应激损伤,从而降低氧化应激...
【文章来源】：兰州大学甘肃省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：100 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
UGT1A1基因新发现突变位点1、X27受试者启动子区域前3174位点G碱基转变为T碱基：属于启动子区域杂合突变；2、X56受试者2号内含子区域内，3号外显子前
图 1-2 UGT1A1 基因单突变位点对总胆红素水平的影响 为 8 种 UGT1A1 位点基因型对TB 水平影响，其中 A(TA)6/7TAA, c.211G>A 与 c.-3275T>G 位点有野生型、杂合型及纯合性 3 种基因型，而其他 5 种突变(c.686C>A, c.1091C>T, c.1456T>G, IVS2+15T>C, IVS2-82T>C)均只有野生型与杂合型两个基因型。*表示的是两组间比较 P 值，其中“*”表示 P 值＜0.05；“**”表示 P 值＜0.01。1.3.8 UGT1A1 基因型对血清 TB 水平的影响为进一步分析 UGT1A1 基因突变对血清 TB 水平的影响，基于 UGT1A1 基因单倍型组合，将研究人群分为 14 种基因型，即：1/1(51;24.1%)；1/2(32;15.1%)；1/3(33; 15.6%)；1/4(23; 10.8%)；1/5(7; 3.3%)；2/2(14; 6.6%)；2/3(17; 8.0%)；2/4(136.1%)；2/5(5; 2.4%)；3/3(2; 0.9%)；3/4(9; 4.2%)；3/5 (2; 0.9%)；4/4(2; 0.9%)；4/5(20.9%)，覆盖了 100%的 212 例受试者。总体而言，除 4/4 和 3/5 基因型外，纯合或复合杂合突变组（单倍型 2,3 或 4 的组合）的 TB 水平最高，其次是杂合突变组，最后是野生型组。此外，只有纯合或复合杂合突变组（2/2, 2/3, 2/5, 3/3, 3/和 4/5）的总胆红素水平超过 1.23 (17.1umol/L)，提示 UGT1A1 基因突变间叠加性剂量作用可能是高胆红素血症的基因基础。
学博士学位论文 高间接胆红素血症的 UGT1A1 基因分析及与 NAFLD 的相关因型更能反映 c.-3275T>G 突变对总胆红素水平的影响，且这一结果与归分析的结果是一致的，进一步证实该位点不是高胆红素血症的独立外，尽管 c.-3275T>G 突变（单倍型 4）不是影响 TB 水平的独立危险因突变位点与其他位点的复合仍显示出强大的叠加性剂量效应。例如，胆红素水平显著高于 3/1 组（P=0.049）。这意味着 c.-3275T>G 突变)6/7TAA 突变的辅助因素来增加血清 TB 水平，也进一步诠释了 c.-32点基因型与基因型对 TB 水平影响结果不同的基因学基础。此外，>A 这个位点而言，单位点研究提示其杂合型与纯合型之间总胆红素差异，考虑到单位点分析的杂合型是混合了 1/2，2/3,2/4,2/5 等 4 种基3,2/4,2/5 与纯合性(2/2)之间总胆红素水平并无显著性差异(P<0.05)， c.211G>A 单位点杂合基因型与纯合基因型之间总胆红素水平无显著。通过 c.-3275T>G 与 211G>A 的基因型分析，能清晰的反应上述 U位点对总胆红素水平的影响，进一步凸显了基因型分析在高胆红素血大优势。
【参考文献】：
期刊论文
[1]New insights in bilirubin metabolism and their clinical implications[J]. Eva Sticova,Milan Jirsa. World Journal of Gastroenterology. 2013(38)
本文编号：3438987
【文章来源】：兰州大学甘肃省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：100 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
UGT1A1基因新发现突变位点1、X27受试者启动子区域前3174位点G碱基转变为T碱基：属于启动子区域杂合突变；2、X56受试者2号内含子区域内，3号外显子前
图 1-2 UGT1A1 基因单突变位点对总胆红素水平的影响 为 8 种 UGT1A1 位点基因型对TB 水平影响，其中 A(TA)6/7TAA, c.211G>A 与 c.-3275T>G 位点有野生型、杂合型及纯合性 3 种基因型，而其他 5 种突变(c.686C>A, c.1091C>T, c.1456T>G, IVS2+15T>C, IVS2-82T>C)均只有野生型与杂合型两个基因型。*表示的是两组间比较 P 值，其中“*”表示 P 值＜0.05；“**”表示 P 值＜0.01。1.3.8 UGT1A1 基因型对血清 TB 水平的影响为进一步分析 UGT1A1 基因突变对血清 TB 水平的影响，基于 UGT1A1 基因单倍型组合，将研究人群分为 14 种基因型，即：1/1(51;24.1%)；1/2(32;15.1%)；1/3(33; 15.6%)；1/4(23; 10.8%)；1/5(7; 3.3%)；2/2(14; 6.6%)；2/3(17; 8.0%)；2/4(136.1%)；2/5(5; 2.4%)；3/3(2; 0.9%)；3/4(9; 4.2%)；3/5 (2; 0.9%)；4/4(2; 0.9%)；4/5(20.9%)，覆盖了 100%的 212 例受试者。总体而言，除 4/4 和 3/5 基因型外，纯合或复合杂合突变组（单倍型 2,3 或 4 的组合）的 TB 水平最高，其次是杂合突变组，最后是野生型组。此外，只有纯合或复合杂合突变组（2/2, 2/3, 2/5, 3/3, 3/和 4/5）的总胆红素水平超过 1.23 (17.1umol/L)，提示 UGT1A1 基因突变间叠加性剂量作用可能是高胆红素血症的基因基础。
学博士学位论文 高间接胆红素血症的 UGT1A1 基因分析及与 NAFLD 的相关因型更能反映 c.-3275T>G 突变对总胆红素水平的影响，且这一结果与归分析的结果是一致的，进一步证实该位点不是高胆红素血症的独立外，尽管 c.-3275T>G 突变（单倍型 4）不是影响 TB 水平的独立危险因突变位点与其他位点的复合仍显示出强大的叠加性剂量效应。例如，胆红素水平显著高于 3/1 组（P=0.049）。这意味着 c.-3275T>G 突变)6/7TAA 突变的辅助因素来增加血清 TB 水平，也进一步诠释了 c.-32点基因型与基因型对 TB 水平影响结果不同的基因学基础。此外，>A 这个位点而言，单位点研究提示其杂合型与纯合型之间总胆红素差异，考虑到单位点分析的杂合型是混合了 1/2，2/3,2/4,2/5 等 4 种基3,2/4,2/5 与纯合性(2/2)之间总胆红素水平并无显著性差异(P<0.05)， c.211G>A 单位点杂合基因型与纯合基因型之间总胆红素水平无显著。通过 c.-3275T>G 与 211G>A 的基因型分析，能清晰的反应上述 U位点对总胆红素水平的影响，进一步凸显了基因型分析在高胆红素血大优势。
【参考文献】：
期刊论文
[1]New insights in bilirubin metabolism and their clinical implications[J]. Eva Sticova,Milan Jirsa. World Journal of Gastroenterology. 2013(38)
本文编号：3438987
本文链接：https://www.wllwen.com/yixuelunwen/xiaohjib/3438987.html
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