肾素与非酒精性脂肪肝的关系及肾素抑制剂对其的干预研究

发布时间：2017-05-05 16:08

  本文关键词：肾素与非酒精性脂肪肝的关系及肾素抑制剂对其的干预研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：研究背景 目前非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的患病率不断上升，且其发病机制尚未完全明确。据研究循环肾素-血管紧张素系统(RAS)和肝脏RAS的激活与脂肪肝、肝炎、肝纤维化和肝硬化密切相关。肾素(REN)是RAS起始限速酶，通过级联反应，导致血管紧张素II(ANG II)持续生成，促进机体胰岛素抵抗(IR)、氧化应激及炎症。但RAS对NAFLD的作用，目前研究多局限在细胞和动物水平，临床研究尚不足，且REN对NAFLD的影响国内外鲜有报道。此外，治疗NAFLD目前尚无特效药，针对RAS与NAFLD的关系，国内外开始利用部分RAS抑制剂(如血管紧张素转换酶抑制剂ACEI、血管紧张素受体拮抗剂ARB)干预NAFLD动物模型，但肾素抑制剂(RI)对NAFLD的作用鲜有研究。Aliskiren是一种RI，能直接阻断REN活性，进一步抑制RAS。本研究通过临床实验，探讨血浆肾素活性(PRA)与NAFLD的相关性；并予Aliskiren干预NAFLD大鼠，探索Aliskiren对NAFLD的干预作用。 第一部分血浆肾素活性与非酒精性脂肪性肝病的相关性 目的 探讨血浆肾素活性(PRA)对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)发生和发展的临床意义。 方法 选取我院350例研究对象，经临床和影像学(B超和CT)诊断分NAFLD组(159例)与对照组(191例)，并根据肝/脾CT值比，分轻、中重度两组；NAFLD组和对照组的性别、年龄均无统计学差异。收集病史，并检测血浆肾素活性(PRA)、血管紧张素I(ANG I)、血管紧张素II(ANG II)及生化指标(包括肝功能、血脂、血糖)，分析PRA与NAFLD发病和进展、以及PRA与各生化指标的相关性；分别作PRA和谷丙转氨酶(ALT)水平对NAFLD从轻度到中重度的特征曲线(ROC曲线)，比较两者对NAFLD严重程度的诊断效能，确定其诊断界点(cut-off值)，得出灵敏度和特异度较好的评价指标。 结果 (1) NAFLD的患病情况在不同年龄段有差别，NAFLD患者主要集中于51~80岁。 (2)与对照组相比，NAFLD组中伴有T2DM、MS的比例显著升高；NAFLD组中有26.4%人群伴有T2DM，而对照组中只有11.0%(P=0.000)；NAFLD组中有56.0%人群伴有MS，而对照组中只有20.9%(P=0.000)。 (3)与对照组相比，NAFLD患者PRA、ANG I、ANG II、ALT、AST、GGT、TG、TC、Apo B、LDL-C、FBG均显著升高(P均小于0.05)；HDL-C则显著降低(P=0.000)。在NAFLD患者中，中重度组的PRA、 ALT、 GGT较轻度组显著升高(P分别为0.006;0.021;0.012)，而HDL-C显著降低(P=0.042)。 (4)伴有T2DM、MS病史、PRA≥19pg/mL、ANG I≥1.06ng/mL、ANG II≥97pg/mL、ALT≥40U/L、GGT≥50U/L、TG≥1.70mmol/L、TC≥5.18mmol/L、HDL-C0.9mmol/L(男)或1.0mmol/L(女)、LDL-C≥3.37mmol/L、FBG≥6.1mmol/L、2h PBG≥7.8mmol/L是NAFLD发生的危险因素，其中伴有MS、PRA≥19pg/mL是NAFLD发生的独立危险因素(OR分别为5.940;2.671，P均小于0.05)；而且伴有MS病史、PRA≥19pg/mL、ALT≥40U/L是NAFLD从轻度发展至中重度的危险因素，其中PRA≥19pg/mL、ALT≥40U/L是NAFLD从轻度发展至中重度的独立危险因素(OR分别为8.079;6.660，P均小于0.05)；PRA的升高(≥19pg/mL)是贯穿于NAFLD发生和发展全过程的独立危险因素。 (5) PRA分别与NAFLD严重程度、ANG I、ANG II、ALT、GGT、TG、TC、LDL-C呈正相关(r分别为0.276;0.674;0.756;0.203;0.272;0.172;0.144;0.130，P均小于0.05)；PRA分别与肝/脾CT值比、HDL-C呈负相关(r分别为-0.238;-0.163，P均小于0.05)。(6) PRA、ALT水平对NAFLD从轻度发展至中重度的ROC曲线中，PRA的AUC比ALT的显著增大，PRA的灵敏度高于ALT，PRA曲线上预测NAFLD中重度的cut-off值为26.86pg/mL，AUC为0.677(95%CI为0.577~0.777)，灵敏度为94.1%。 结论 PRA的升高对NAFLD的发生进展有重大影响，PRA可作为一项较灵敏的评价NAFLD严重程度的指标。 第二部分肾素抑制剂Aliskiren对非酒精性脂肪肝大鼠的干预作用 目的 探讨肾素抑制剂Aliskiren对非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的干预作用及机制。 方法 将40只8周龄SD雄性大鼠随机分3组：正常对照(N)组(n=15只)、NAFLD模型(M)组(n=15只)、Aliskiren干预(A)组(n=10只)，，其中N组予普通饲料，M组和A组均予高脂饲料喂养。A组予Aliskiren (50mg/(kg·d))灌胃，M组和N组予等量生理盐水灌胃，共干预8周。干预前三组大鼠的体重、身长、收缩压(SP)、舒张压(DP)、尾静脉空腹血糖(FBG)均无统计学差异。观察三组大鼠每周生长情况、尾动脉血压和尾静脉FBG的变化。实验末取各组大鼠肝组织行HE染色和油红O染色评价脂肪变性程度，并比较各组肝功能、血脂、FBG、空腹胰岛素(INS)、胰岛素抵抗指数(HOMR-IR)、丙二醛(MDA)、血浆肾素(REN)和血管紧张素II(ANG II)以及肝组织脂质、MDA、REN、ANG II和转化生长因子-β1(TGF-β1)含量。 结果 (1)与N组相比，高脂喂养的M组和A组体重和肥胖指数(Lee’s Index)显著增高，而M组与A组间体重及Lee’s Index无差异；M组的SP和DP为三组中最高，A组的SP和DP为三组中最低。 (2) M组的肝湿重和肝指数为三组中最高，而A组肝湿重和肝指数与N组无差异；M组的ALT较N组显著升高，A组较M组显著降低；M组和A组的AST均较N组显著升高，但M组与A组间AST无差异；与N组相比，M组和A组的FBG、INS及HOMR-IR均显著增高，但A组的FBG、INS及HOMR-IR均较M组降低。 (3)与N组对比，M组和A组血清和肝组织的TG、TC均明显升高，而M组与A组间血清TG、TC无差异，但A组肝组织的TG、TC较M组显著下降；M组血清和肝组织MDA最高，而A组肝匀浆MDA较M组低。 (4) M组血浆和肝组织的REN、ANG II为三组中最高，A组血浆和肝组织的REN、ANG II均较M组显著下降。 (5) M组和A组肝匀浆TGF-β1(M组13.65±2.44ng/gprot、A组11.51±2.82ng/gprot)均较N组(6.99±1.01ng/gprot)显著增高；但A组较M组显著下降。 (6) HE染色和油红O染色均显示，M组所有大鼠肝组织有脂肪变而A组部分大鼠肝组织脂肪变，且A组脂变程度均较M组显著减轻。 结论 Aliskiren通过抑制RAS活性、减少ANG II水平从而改善IR和氧化应激，以及抑制肝组织中脂质紊乱和减少TGF-β1，从而减少NAFLD的形成及减轻其发展。
【关键词】：肾素 非酒精性脂肪性肝病 肾素抑制剂 阿利吉仑 干预作用
【学位授予单位】：广州医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R575.5
【目录】：

• 中文摘要4-8
• Abstract8-12
• 英文缩略语对照表12-13
• 前言13-17
• 参考文献14-17
• 第一部分 血浆肾素活性与非酒精性脂肪性肝病的相关性17-34
• 1 研究对象17-19
• 2 材料与仪器19-20
• 3 方法20-21
• 4 统计分析21-22
• 5 结果22-30
• 6 讨论30-32
• 参考文献32-34
• 第二部分 肾素抑制剂 Aliskiren 对非酒精性脂肪肝大鼠的干预作用34-57
• 1 材料与仪器34-36
• 2 实验方法36-43
• 3 结果43-51
• 4 讨论51-54
• 参考文献54-57
• 全文结论57-58
• 不足与展望58-59
• 综述 肾素-血管紧张素系统对非酒精性脂肪肝的影响59-68
• 参考文献64-68
• 硕士研究生期间发表的论文68-69
• 致谢69-70

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前8条

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  本文关键词：肾素与非酒精性脂肪肝的关系及肾素抑制剂对其的干预研究，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：346644