铁代谢与慢性乙型肝病相关性研究

发布时间：2017-05-07 18:00

  本文关键词：铁代谢与慢性乙型肝病相关性研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的： 慢性乙型肝病是当今中国较为沉重的疾病负担，尽管整体研究领域已取得显著进展，但其确切发病机制仍不清楚，其治疗更新推进缓慢。基于铁代谢在炎症、肿瘤等疾病过程中作用机制的不断明确，同时，其与慢性丙型肝病相关性研究积累的不断增加，引发我们对于铁代谢在慢性乙型肝病发生发展中所担当角色的思考。本课题旨对处于疾病发展不同阶段的慢性乙型肝病患者铁代谢相关血清学指标及血清铁调素水平进行了检测，并对上述结果与慢性乙型肝病相关生化学、病毒学及血清学指标进行了相关性分析。 方法： 1.研究对象：选取吉林大学第一医院2012年3月至2014年12月具有完整住院资料慢性乙型肝病患者240例，其中包括慢性乙型肝炎组（CHB组）78例，乙型肝炎肝硬化组（LC组）85例，乙肝肝癌组（HCC组）77例；选取健康体检者78例作为正常对照组（NC组）。 2.检测方法：采用酶联免疫法对研究对象进行血清铁调素检测，并检测血清铁代谢相关指标。对研究对象各种临床指标包括肝功、血常规、凝血常规、乙肝病原学标志物、HBV-DNA载量、甲胎蛋白进行检测。 3.统计学分析：计数资料采用卡方检验进行比较；应用Kolmogorov-Smirnov检验对定量资料进行正态分布检验，根据正态分布情况对数据进行统计学分析。应用方差分析比较3组或者3组以上符合正态分布的数据的差异性，任意两组之间的比较采用LSD法。其余计量变量采用非参数检验方法，多组之间比较采用Kruskal-Wallis法进行检验，任意两组之间的比较应用Mann-Whitney法进行检验。应用Pearson’s或Spearman’s分析对数据进行关联性分析；应用多元线性回归分析方法分析铁调素水平与其他复杂变量的相关性。P0.05被认为差异显著，有统计学意义。以上所有分析由SPSS22.0软件完成。 结果： 1.共检测乙肝病例组（CHB组78例、LC组85例、HCC组77例）240例，正常对照组78例，经Kruskal-Wallis法检验，结果显示血清铁代谢相关指标在四组中分布均有统计学意义（血清铁P0.001；总铁结合力P0.001；血清铁蛋白P0.001；转铁蛋白饱和度P0.001；血清铁调素P0.001；血清转铁蛋白P0.001），提示慢性乙型肝病患者存在铁代谢紊乱。 2. CLD组与NC组相比，血清铁水平在两组间差异无统计学意义（P=0.932），总铁结合力、血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度、血清铁调素水平、血清转铁蛋白水平在两组间差异均有统计学意义（P0.001, P0.001, P=0.001, P0.001, P0.001）。其中，乙肝病例组铁蛋白水平显著高于正常对照组，铁调素水平显著低于正常对照组，提示慢性乙型肝病患者总体存在铁代谢异常，有血清铁过载趋向。尽管慢性乙型肝病组总体血清铁水平与正常对照组无显著差异，但在疾病发展的不同阶段，血清铁水平的变化并不相同。 3. CHB组与NC组相比，慢性乙型肝炎组血清铁调素水平，转铁蛋白水平，总铁结合力显著低于正常对照组（P0.001, P0.001, P=0.004），提示慢性乙型肝炎铁代谢的调节可能受病毒本身，宿主免疫及环境等多重因素的影响，有助于小肠吸收铁和巨噬细胞释放铁进入血液，从而有助于升高血清铁水平，促进血清铁过载的形成。慢性乙型肝炎组血清铁水平，血清铁蛋白水平，转铁蛋白饱和度均显著高于正常对照组（P=0.008,P0.001, P0.001），提示慢性乙型肝炎患者存在血清铁过载，与HBV引起的慢性肝脏炎症相关，铁蛋白可能是反映慢性乙型肝炎肝脏炎症的可应用指标。 4. LC组与NC组相比，乙肝肝硬化组总铁结合力，血清铁调素水平，转铁蛋白水平显著低于正常对照组（P0.001, P0.001, P0.001），正如前所述，铁调素及转铁蛋白的下降促进血清铁水平的升高，有利于血清铁过载的形成。但在乙肝肝硬化组，在血清铁蛋白及转铁蛋白饱和度显著升高的情况下，血清铁水平在两组间差异却无统计学意义（P=0.775），提示血清过多的铁可能被过度的存贮于肝脏，而肝硬化时的肝细胞代谢铁的能力可能会有所下降，很难将多余的铁排出肝脏，减少了铁的再利用，进而出现血清铁水平在铁调素显著降低的情况下无明显增加的现象。上述结果表明，乙肝肝硬化阶段存在铁代谢紊乱，铁蛋白可能是反映乙肝肝硬化纤维化程度的潜在临床指标。同时，在慢性乙型肝病疾病发展的不同阶段，铁代谢异常的特点不尽相同。历经长期慢性肝脏炎症，血清铁水平由炎症初始阶段的过载逐渐接近于正常，这是机体在慢性炎症作用下通过综合调整的结果。尽管，血清铁水平有所下调，由于肝硬化本身特殊的病理生理特点，合成及代谢功能均显著减退，可能存在肝脏承接了慢性炎症阶段的过多的肝内铁负荷并进一步加重，促使疾病不断进展。 5. HCC组与NC组比，血清转铁蛋白饱和度在两组间差异无统计学意义（P=0.731），乙肝肝癌组血清铁蛋白水平显著高于正常对照组（P0.001），血清铁水平，总铁结合力，血清铁调素水平，转铁蛋白水平显著低于正常对照组（P0.001, P0.001, P0.001），提示乙肝肝癌组患者存在铁代谢紊乱，与肝硬化阶段相比，肝内铁的沉积可能会进一步加重。 6. CHB组与LC组比，血清ALT水平、血清乙肝病毒载量、血清铁水平，总铁结合力，血清铁调素水平，血清转铁蛋白水平在两组间差异均有统计学意义（P0.001,P0.001, P=0.024, P0.001, P=0.001, P=0.002），血清铁蛋白水平、转铁蛋白饱和度在两组间差异无统计学意义（P=0.074, P=0.637）。其中乙肝肝硬化组血清ALT水平、乙肝病毒载量、血清铁水平、总铁结合力、血清转铁蛋白水平显著低于慢性乙型肝炎组，血清铁调素水平显著高于慢性乙型肝炎组。提示慢性肝炎阶段可能由于HBV高病毒载量本身以及引起的相应的T细胞应答异常及相关细胞因子介导下抑制了肝细胞内铁调素产生的信号通路，从而与肝硬化组相比（HBV病毒载量相对低，炎症活动度下降，纤维化程度增加），铁调素水平下降。尽管，铁调素水平的下降有利于血清铁水平的升高，但肝炎阶段，肝细胞再生及对损伤的修复能力显著强于肝硬化期，因此，即使血清铁水平过载，并被过多输送至肝脏，肝脏也有较好的能力将其代谢，从而有利于铁的循环再利用。 7. CHB组与HCC组相比，血清乙肝病毒载量、血清铁水平、总铁结合力、转铁蛋白饱和度、血清铁调素水平、血清转铁蛋白水平在两组间差异有统计学意义（P0.001,P0.001, P=0.011, P=0.004, P=0.038, P=0.032），血清铁蛋白水平在两组间差异无统计学意义（P=0.141）。其中乙肝肝癌组HBV-DNA病毒载量、血清铁水平、总铁结合力、转铁蛋白饱和度、血清转铁蛋白水平显著低于慢性乙型肝炎组，血清铁调素水平显著高于慢性乙型肝炎组。除前述所述机制外，肿瘤细胞本身对铁调素的产生也可能起到抑制作用。 8. LC组与HCC组相比，血清铁水平、总铁结合力、转铁蛋白饱和度、血清铁调素水平在两组间差异有统计学意义（P=0.012, P=0.015, P=0.001, P=0.043），血清乙肝病毒载量、血清铁蛋白水平、血清转铁蛋白水平（P=0.53, P=0.837, P=0.224）在两组间差异均无统计学意义。其中乙肝肝癌组血清铁水平、转铁蛋白饱和度、血清铁调素水平显著低于乙肝肝硬化组，总铁结合力显著高于乙肝肝硬化组。提示乙肝肝癌患者中铁调素表达水平受到显著抑制，尽管血清铁水平下调，但储存铁水平存在上调趋势，考虑与肝癌细胞本身病理生理特性及铁沉积于肝脏不能被进一步循环利用相关。由于肝癌组血清铁水平显著低于肝硬化组，提示，肝癌肝内铁的沉积可能高于肝硬化组。 9.血清铁调素水平在慢性乙型肝炎轻度组、中度组及重度组比较时差异无统计学意义(P=0.676)；血清铁、总铁结合力、铁蛋白水平、转铁蛋白饱和度及转铁蛋白在慢性乙型肝炎轻度组、中度组及重度组比较时差异有统计学意义(均P0.001)，且血清铁、铁蛋白水平及转铁蛋白饱和度均随着慢性乙型肝炎疾病严重程度的增加而呈上升趋势。提示铁过载与HBV引起的慢性炎症的严重程度相关，铁蛋白及转铁蛋白饱和度可能是反映慢性乙型肝炎肝脏炎症程度的可应用指标。 10.血清铁、铁调素水平在Child-Pough评分分别为A级、B级、C级的乙肝肝硬化患者中差异均无统计学意义（P=0.884, P=0.319）；总铁结合力、血清铁蛋白水平、转铁蛋白饱和度及转铁蛋白在乙肝肝硬化Child-A级、Child-B级、Child-C级3组进行比较时差异均有统计学意义（P0.001, P=0.017, P=0.026, P0.001），，且随着肝功能损害程度的加重，血清铁蛋白水平、转铁蛋白饱和度均呈上升趋势，总铁结合力、转铁蛋白呈下降趋势。提示肝硬化患者随着肝功能的恶化，进一步加重体内的铁代谢紊乱。 11.血清铁蛋白、铁调素水平在巴塞罗那肝癌临床分期分别为A期、B期、C期、D期的乙肝肝癌患者中差异均无统计学意义（P=0.376, P=0.962）；血清铁水平、总铁结合力、转铁蛋白饱和度及转铁蛋白在乙肝肝癌BCLC-A期、BCLC-B期、BCLC-C期、BCLC-D期4组进行比较时差异均有统计学意义（P=0.001, P=0.034, P=0.001, P=0.029）。 12.在所有HBV感染的慢性肝病患者中，行多元线性回归分析显示，血清铁调素水平分别与乙肝病毒载量水平（β=-0.277, t=-4.438, P0.001）、年龄（β=0.236, t=3.709,P0.001）、INR（β=0.2, t=2.521, P=0.012）存在明显相关性。 13.为进一步明确血清铁调素水平分别与乙肝病毒载量水平的关系，我们对其中未抗病毒治疗的156例慢性乙型肝病患者进行多元线性回归分析显示，血清铁调素水平分别与乙肝病毒载量水平（β=-0.356, t=-4.403, P0.001）、INR（β=0.688, t=2.424, P=0.017）存在明显相关性。 结论： 1.慢性乙型肝病患者血清铁调素水平明显低于正常对照组，血清铁蛋白水平明显高于正常对照组，提示慢性乙型肝病存在铁代谢失调，有铁过载形成的趋势。 2.血清铁调素和铁蛋白水平可能是反映HBV感染的慢性肝病患者肝脏纤维化和炎症活动度敏感的潜在临床指标。 3.慢性乙型肝病不同疾病发展阶段，铁代谢紊乱特征不尽相同，并受到多种因素调控。 4.高乙型肝炎病毒载量及HBV介导的慢性肝脏炎症可能减少铁调素的分泌。
【关键词】：HBV 铁代谢 铁调素
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R512.62
【目录】：

• 中文摘要4-9
• Abstract9-17
• 中英文缩略词对照表17-19
• 第1章 绪论19-20
• 第2章 文献回顾20-28
• 2.1 肝脏正常铁代谢20-22
• 2.1.1 机体铁代谢20
• 2.1.2 肝脏铁代谢20-21
• 2.1.3 铁代谢的调节21-22
• 2.2 引起肝脏铁过载的常见原因22
• 2.3 肝脏铁过载的损伤机制22
• 2.4 铁过载与慢性肝病22-26
• 2.4.1 铁过载与遗传性血色素沉着症22-23
• 2.4.2 铁过载与病毒性肝炎23-24
• 2.4.3 铁过载与脂肪肝24-25
• 2.4.4 铁过载与肝纤维化25
• 2.4.5 铁过载与原发性肝癌25-26
• 2.5 治疗26-27
• 2.5.1 去铁治疗26-27
• 2.5.2 铁调素27
• 2.6 展望27-28
• 第3章 研究对象与方法28-33
• 3.1 研究对象28
• 3.1.1 研究对象来源28
• 3.1.2 实验组纳入及排除标准28
• 3.1.3 健康对照组纳入标准28
• 3.2 血清收集28
• 3.3 临床指标的实验室检测28-32
• 3.3.1 病原学检查29-30
• 3.3.2 生化学检查30-31
• 3.3.3 血清铁调素检查31-32
• 3.4 计算公式32
• 3.5 统计学方法32-33
• 第4章 结果33-48
• 4.1 研究对象一般情况33-34
• 4.2 血清铁代谢相关指标检测结果34-45
• 4.2.1 血清铁代谢相关检测指标34
• 4.2.2 血清铁代谢指标乙肝病例组与正常对照组总体比较34-35
• 4.2.3 各分组进行两两比较35-41
• 4.2.4 慢性乙型肝炎轻、中、重度组铁代谢相关指标结果分析41-42
• 4.2.5 不同 Child-Pough 分级的乙肝肝硬化患者铁代谢相关指标结果分析42-44
• 4.2.6 不同巴塞罗那肝癌临床分期（BCLC）的乙肝肝癌患者铁代谢相关指标结果分析44-45
• 4.3 所有 HBV 感染的慢性肝病患者血清铁调素与其他复杂变量的相关性及回归分析45-48
• 第5章 讨论48-53
• 第6章 结论53-54
• 参考文献54-59
• 作者简介及在学期间所取得的科研成果59-60
• 致谢60

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本文编号：350297